李世民又被任命為元帥討伐薛仁杲，宗羅睺全軍潰敗，李世民斬賊首級數千個，薛仁杲十分恐懼，環城守衛。將晚，李世民大軍陸續到來，四麵合圍。早晨，薛仁杲請降，李世民凱旋，在太廟獻捷。
李淵封其為太尉、陝東道行台尚書令，鎮守長春宮，關東兵馬全部受他節製調度。不久又加授左武侯大將軍、涼州總管。
武德二年，十月，劉武周部下宋金剛攻陷澮州，李世民率軍隊奔赴龍門關，踏冰而渡過黃河，進駐柏壁，不久永安王李孝基在夏縣被打敗，於筠、獨孤懷恩、唐儉都被敵將尋相、尉遲敬德所俘，將要回到澮州去。李世民派殷開山、秦叔寶在美良川攔截，大破敵軍，尋相等人僅僅本人逃脫，李世民全部俘虜他的部眾，再回到柏壁。
宋金剛終於因為軍眾饑餓而逃遁，李世民率軍直追到介州這時劉武周奔到突厥，並、汾二州又全部恢複了舊地，李淵詔命就在軍中加拜李世民為益州道行台尚書令。
七月，李世民統率各軍在洛邑攻打王世充，軍隊駐紮在穀州，王世充麾下勇將單雄信率數百騎兵夾道進逼，爭先進攻，李世民幾乎被他活捉。李世民張弓箭左右射敵，敵人沒有一個不是應弦而倒，還俘虜了王世充的大將燕頎。王世充於是將慈澗之兵改移回到東都洛陽。
九月，李世民用五百騎兵先行觀察戰場地勢，終於與王世充一萬多人相遇，兩軍交戰，李世民再次打敗了他，斬首級三千，俘虜了王世充大將陳智略，王世充僅僅本人逃脫。他所部署的筠州總管楊慶派使者請求歸降，李世民宗派李世勣率軍從頧轅道出去安撫楊慶的部眾。滎、汴、洧、豫九州一個一個前來歸降。王世充於是向竇建德求救。
六月，李世民班師凱旋，他親自披掛黃金鎧甲，排列一萬騎兵，穿鎧甲士兵三萬人，前後部都敲鼓吹號，在太廟貢獻俘虜的二偽主竇建德、王世充以及隋朝器物車乘。李淵認為自古以來舊的官階與特殊功勞不相稱，於是另外發徽號，以表彰李世民的功勳德望。十月，加李世民天策上將封號、陝東道大行台，位在王公之上。
秦王李世民征伐四方，先後討平了薛舉父子、劉武周、宋金剛、竇建德和王世充，此時的秦王李世民身兼數職，威望勢力直逼太子李建成，功高震主難免被猜忌，秦府上下對後宮已多有得罪。反
之太子齊王與後宮妃嬪時常往來，經常聯合在高祖麵前讒害李世民。
長孫無垢眼見多次在外浴血征戰的丈夫與皇帝疏遠，又為太子齊王所嫉，長孫無垢直接出麵緩和矛盾。長孫無垢常常在宮中出入，孝順高祖李淵，同後宮妃嬪交往，以彌補丈夫與皇帝的嫌隙，長孫無垢在後宮中為丈夫存留助力。
在尚書右仆射蕭瑀和太子少保李綱等人的鼎力支持下，高祖李淵最終沒忍心對李世民下死手。秦王妃長孫無垢等人同心影助為秦府的絕地反擊贏得了寶貴的備戰時間。
武德九年，皇太子李建成、齊王李元吉想要謀害李世民，長孫無垢越發警醒地意識到擺脫困境的緊迫感。
此時的秦王妃長孫無垢沒有退縮，義無反顧地站在丈夫身後，和胞兄長孫無忌及房玄齡等秦王府僚共同給予丈夫毫無保留的支持，處於生死存亡之際的李世民下定了決心。
淩晨李世民率領秦王府八百將士在玄武門設伏，長孫無垢出人意料地出現在了丈夫身旁，從容勉勵將士。
長孫無垢無所畏懼地生死相隨不離不棄，更激勵著李世民，於是李世民率長孫無忌、尉遲敬德、房玄