因為常年的戰爭對明朝的財政造成了十分沉重的負擔，經過張居正新政得到的財富也在萬曆三大征之中煙消雲散，朱翊鈞開始讓太監擔任礦使，四處搜括民脂民膏，導致多年後遼東地區後金崛起，開始不斷南下大明。
三月，薩爾滸之戰，明軍四路大軍，三路全軍覆沒，喪師九萬，敗局遂成。遼東戰爭每年約需銀四百餘萬兩，朱翊鈞為了應付這筆龐大的軍費，自萬曆四十六年九月起，先後三次下令加派全國田賦，時稱“遼餉”。
明末三餉（遼餉、剿餉、練餉）加派開始。
加派非但無濟於事，反而激起了全國人民的強烈不滿，朱翊鈞自己也因此情緒低落，愁眉不展。
朱翊鈞導致民怨沸騰，終於在薩爾滸戰役之中大敗，導致大明開始衰落，之後朱翊鈞開始沉湎於酒色之中，身體虛弱，每況愈下。
明末官僚隊伍中黨派林立，門戶之爭日盛一日，互相傾軋。東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨，名目眾多。
在東林黨爭無休無止之時，由於明神宗私愛貴妃鄭氏之子、福王朱常洵，堅持其王府莊田“務足四萬頃之數”，才肯讓其出京之國，於是在朝廷又掀起了一場長達七八年之久的福王莊田之爭。
萬曆四十三年五月初四日酉時，又發生了晚明曆史上著名的梃擊案，作案的是一個名叫張差的薊州男子，史稱“梃擊案”。
因立太子之事與內閣爭執長達十餘年，最後索性三十年不出宮門、不理朝政、不郊、不廟、不朝、不見、不批、不講。
朱翊鈞不再接見朝臣，內閣出現了“人滯於官”和“曹署多空”的現象。
至於貪財一事，朱翊鈞他在親政以後，查抄了馮保、張居正的家產，就讓太監張誠全部搬入宮中，歸自己支配。為了掠奪錢財，他派出宦官擔任礦監稅使，四處搜括民財。
萬曆中期後雖然不上朝，但是不上朝之後並沒有宦官之亂，也沒有外戚乾政，也沒有嚴嵩這樣的奸臣，朝內黨爭也有所控製，萬曆對於日
軍攻打朝鮮、女真入侵和梃擊案都有反應，表示雖然忽略一般朝政，還是關心國家大事，並透過一定的方式控製朝局。
朱翊鈞因長期酒色無節，加上遼東慘敗，國事困擾，終於病重不起。七月二十一日，神宗在弘德殿去世，終年五十八歲。二十二日發喪，二十三日頒布遺詔，命皇太子朱常洛嗣位。
…………
“可惡！該死的朱翊鈞，張居正這樣的能臣他居然敢害他！”朱棣聽完以後大罵起來。
“是啊！張居正舊病複發，雖然屢經名醫醫治，但是張居正自己也知道，自己“精力已竭”，“不過行屍走肉而已”！
徐秒雲無奈說道：“朱翊鈞在都察院參劾張居正的奏疏中批示道：“張居正誣蔑親藩，侵奪王墳府第，管製言官，蒙蔽我聰明。專權亂政，欺騙主上忘恩負義，謀劃國家不忠。本會斷棺戮屍，念效勞有年