電影版《毀滅戰士》采用了遊戲《毀滅戰士 3》的部分設定。
與 2016年的重啟版《毀滅戰士》沒有任何關聯，也沒有耳熟能詳的“那個男人（ Doom Slayer）”。
影片在接近結尾時，除了為影史貢獻了近五分鐘的第一人稱射擊視角，以及由巨石強森和卡爾·厄本扮演的一邪一正的動作戲之外，並無酣暢淋漓的爽快暴力場麵。
整體節奏和氛圍更偏向科幻恐怖。
劇中的 2026年，人類考古團隊在內華達州沙漠，即洛杉磯北部的沙漠之中，意外發現了一個能夠通往火星的“傳送裝置”。
隨著一係列的科研活動展開，確認了該裝置僅實現兩點之間的快速傳送，並將其稱之為“方舟（ Ark）”。
同時，考古團隊也在火星發現了一座古代都市，以及大量“人類”骸骨。
方舟的出現，促使人類的另一組織成立——聯合宇宙航空公司（ Union Aerospace Corporation），簡稱“ UAC”。
UAC的前身是多家大型軍工複合體，也曾是考古團隊的資助方，再通過各種操作， UAC成功將方舟的使用權，和對火星的科研探索、礦業開采等權力歸為己有。
2040年， UAC於火星地表建造了一座名為“奧杜瓦（ Olduval）”的研究中心。
旨在進行尖端武器測試、礦業挖掘，以及針對從古城中挖掘出來的“人類”殘骸，展開人類學、考古學和基因等領域的研究工作。
初步檢測結果顯示，那些屍骸的基因與人類極為相似，或者說稱之為“人類”也不為過，但唯一的區彆在於火星上的屍骸攜帶 24對染色體。
染色體是基因的主要載體，並存在於細胞核內，而人類擁有 23對染色體，其中 44條常染色體， 2條性染色體。
後續又經過 UAC基因團隊的多年研究，發現多出的那一對染色體，使得火星屍骸生前獲得了超強力量、反應和愈合，幾乎克服了各種疾病。
而這額外的一對染色體並非自然產生，同樣是通過基因工程創造出來的“藥劑”。
2046年。
UAC基因工程團隊成功提煉出了第 24對染色體，並選擇利用死刑犯進行注射試驗。
可簡陋的囚籠，缺乏武裝人員的保護等多種因素，讓獲得超級力量，並且軀體發生嚴重畸變的死刑逃脫，也導致奧杜瓦研究中心陷入封鎖狀態。
之後， UAC緊急要求軍方提供協助，於是由巨石強森所扮演的海軍陸戰隊中士率領快速反應小隊，使用方舟傳送至火星上的奧杜瓦研究中心，執行“不擇手段解除威脅，保護，並取回 UAC財產”的命令。
再之後，被 UAC人員刻意隱瞞實情，缺乏情報支持的陸戰隊們接連遭受伏擊，或是陣亡，或是被感染同化。
最終僅剩下遭到同化的中士，與注射了第 24對染色體，但未發生畸變，代號為“死神”的陸戰隊員。
回想至此，隋陽仔細觀察呈現在屏幕上，那些體格龐大，身高接近三米的畸變體…
果然與電影版的地獄騎士相像。
儘管劇中沒有明確表示地獄、惡魔這類超自然元素，但人物之間的對話卻充斥著各種暗喻，比如“心中惡魔”、“純粹邪惡”等等。
而且畸變體會挑選感染者。
奧杜瓦的 UAC研究員，同時也是死神的姐姐，就利用了兩名陣亡陸戰隊員的腦組織液，測試畸變體的肉體組織（舌頭）是否會感興趣。
對於嗑藥上癮，綽號為色鬼的腦組織液，瞬間引起了畸變體舌頭的強烈反應，反觀話少，意誌堅定，綽號為“毀滅者”的腦組織液卻毫無波動。
配合隱喻，畸變體會篩選受害者的腦電波，甚至是靈魂，進行感染同化。
然而也有被強迫同化的人類，在知曉自身軀體發生異變的情況下，毅然選擇自我了結，就像電影中綽號為“牧師”的陸戰隊員。