七月初六，朱元璋親率水軍20萬，往救洪都。十六日進抵江西湖口。
首先派兵守住涇江口（今安徽宿鬆南），另派一軍屯於南湖嘴（今江西湖口西北），切斷陳友諒歸路；又派兵扼守武陽渡（今江西南昌縣東），以防陳軍逃跑；朱元璋則親率水師由鬆門（今江西都昌南）進入鄱陽湖，形成關門打狗之勢。
陳友諒聽說朱元璋大軍來援，即撤洪都之圍，東出鄱陽湖迎戰。一場規模空前激烈異常的生死大決戰，就此在鄱陽湖麵展開。
二十日，兩軍在康郎山（今江西鄱陽湖內）湖麵遭遇。時陳軍巨艦聯結布陣，展開數十裡，“望之如山”，氣勢奪人。朱元璋針對其巨艦首尾連接，不利進退，將己方艦船分為20隊，每隊都配備大小火炮、火銃、火箭、火蒺藜、大小火槍、神機箭和弓弩，下令各隊接近敵艦時，先發火器，次用弓弩，靠近敵艦時再用短兵器進行格鬥。
次日，雙方展開激戰。朱軍大將徐達身先士卒，率艦隊勇猛衝擊，擊敗陳軍前鋒，斃敵1500人，繳獲巨艦一艘。
俞通海乘風發炮，焚毀陳軍20餘艘艦船，陳軍被殺和淹死者甚眾。
但朱軍傷亡也不少，尤其是朱元璋座艦擱淺被圍，險遭不測。
戰鬥呈膠著狀態。從早晨至日暮，雙方鳴金收兵，戰鬥告一段落，雙方互有傷亡，不分勝負。
二十二日，朱元璋親自率領水師出戰。但陳艦巨大，朱軍艦小不能仰攻，接連受挫。這時朱元璋及時采納了部將郭興建議，決定改用火攻破敵。
黃昏時分湖麵上吹起東北風，朱元璋選擇勇敢士兵駕駛7艘漁船，船上裝滿火藥柴薪，迫近敵艦，順風放火，風急火烈，迅速蔓延。
一時烈焰飛騰，湖水儘赤，轉瞬之間燒毀陳軍數百艘巨艦，陳軍死傷過半，陳友諒的兩個兄弟及大將陳普略均被燒死。
朱元璋揮軍乘勢發起猛攻，又斃敵2000餘人。