賈南風要掌控朝局，不可避免地與身為外戚的楊太後之父太傅楊駿產生了衝突。
於是在賈南風的一手策劃之下，八王之亂拉開了帷幕，漢人的至暗時刻也即將到來！
賈南風因楊駿的阻礙而勾結殿中中郎孟觀、李肇和寺人監董猛等密謀誅除楊駿和廢掉太後楊芷。賈南風又派李肇聯絡汝南王司馬亮和楚王司馬瑋，要求他們領兵討伐楊駿，其中司馬瑋同意，於是請求入朝，楊駿不敢阻止。
司馬瑋入朝後，元康元年（291年）三月孟觀、李肇等又指使司馬衷下詔，誣告楊駿謀反，又派東安公司馬繇領四百人討伐楊駿，司馬瑋駐屯司馬門。
楊峻最先在府第中被殺，後又收捕衛將軍楊珧、太子太保楊濟等，皆夷三族。
賈南風後又因楊芷曾在布帛中寫“救太傅者有賞”而稱太後一同謀反，矯詔廢皇太後楊氏為庶人，徙於自己亦曾被囚禁之金墉城，第二年被活活餓死。
誅殺外戚楊氏集團後，賈南風征召司馬亮為太宰，與太保衛瓘錄尚書事，一同輔政，又任命司馬瑋為衛將軍，司馬繇為尚書左仆射。賈南風則與族兄賈模、從舅郭彰、妹妹賈午之子賈謐、司馬瑋和司馬繇一同乾預國事。
此時，因賈南風愈來愈暴戾，司馬繇打算廢掉她，但因司馬亮指控司馬繇意圖專擅朝政而將他免官，並將他流放到帶方郡，危機才得以解決。
六月，賈南風看準了司馬瑋和司馬亮不和，要司馬衷罷免二人，後又矯詔命司馬瑋誅除司馬亮和衛瓘兩名輔政大臣。
司馬瑋誅殺二人後，太子少傅張華派董猛勸賈南風順道誅殺司馬瑋，賈南風聽從並稱司馬瑋矯詔殺害司馬亮和衛瓘，從而令司馬瑋部下四散，司馬瑋被捕誅殺。司馬亮、衛瓘和司馬瑋被殺後，賈南風得以專權，並樹立黨羽，例如任命賈模為散騎常侍，加侍中，張華為侍中、中書監。
這是八王之亂的第一個階段，曆時三個月。
當時的太子司馬遹乃才人謝玖所生，且與賈南風一向不和。賈南風沒有兒子，為了將來能當太後，又開始鬨事，於是被史上稱為是西晉曆史上一場觸目驚心的王室內部的大屠殺的八王之亂第二階段拉開了帷幕！
公元299年（元康九年），賈南風假稱當年在武帝喪期間曾有孕生子，因事情隱密沒有對外宣布，並拿來妹夫韓壽之子韓慰祖充當親生兒子，要廢掉司馬遹，以韓慰祖作為太子，於是強行灌醉司馬遹，讓他在酒醉迷糊之中寫下“陛下宜自了，不自了，吾當入了之。中宮又宜速自了，不自了，吾當手了之。並與謝妃共要，刻期兩發，勿疑猶豫，以致後患。茹毛飲血於三辰之下，皇天許當掃除患害，立道文為王，蔣氏為內主。願成，當以三牲祠北君。”的字句。
因酒醉而有一半的字不成字型，賈南風又修改了，最終將字句交給司馬衷和各宗室，稱司馬遹謀反，最終廢掉了他的太子地位，與三個年幼的兒子都囚禁在金墉城，又殺司馬遹生母謝玖和司馬虨生母蔣俊。司馬遹的嶽父王衍急忙奏請離婚，司馬遹的妻子王惠風隻好痛哭而去。