楊廷和，字介夫，號石齋，成都府新都人，祖籍廬陵，明朝中期著名政治改革家，文學家楊慎之父，曆仕憲宗、孝宗、武宗、世宗四朝。年少成名，十二歲時鄉試中舉，十九歲時中進士，授官翰林檢討，孝宗時為皇太子朱厚照講讀。權宦劉瑾被誅後拜少傅兼太子太傅、謹身殿大學士，出任首輔。武宗崩後，楊廷和計除平虜伯江彬，立武宗從弟朱厚熜繼位，在朱厚熜未至京師時，總攬朝政共三十七日，革除武宗朝弊政，受朝廷內外稱讚，加左柱國。因“大禮議”事件與世宗意不合，罷歸故裡，被削職為民，次年在新都逝世，年七十一，穆宗時複官，追贈太保，諡號“文忠”。
楊廷和，祖上在元末時為避徐壽輝部將歐祥之亂，遷徙湖北麻城，再避紅巾軍之亂，遷入四川新都。其父楊春，曾任行人司司正、湖廣提學僉事。楊廷和四歲時知聲律，七歲時每日讀書數卷，為科舉做準備，鄉試中舉，時年十二歲，赴京參加會試未考中，入國子監，受到國子監丞黃明善的賞識，黃明善將女兒許配給他為妻。
楊廷和登進士第，時年僅十九歲，及第後，被選任為翰林院庶吉士。黃明善時任雲南督學，楊廷和告假前往雲南娶妻。當時，雲南鎮守太監錢能及黔國公沐琮都以厚禮饋贈楊廷和，楊廷和均不受。楊廷和風度翩翩，性格安靜慎重，所作文章明白暢達，很有法度，他喜歡考究史事、民間疾苦、邊防戰事及“一切法家言”，史稱其“鬱然負公輔望”。
楊廷和升任翰林修撰，參與編修《憲宗實錄》和《會典》，在修書過程中，每次對內容有所草擬，副總裁官丘濬竟不能更改一字，丘濬因此稱讚他有良史之才。《憲宗實錄》成書，楊廷和因參與編修，升為翰林侍讀，次年任經筵講官，侍奉皇太子朱厚照講解、讀書。《大明會典》修成，楊廷和被破格提升為左春坊大學士，充任日講官，又奉命主持會試。
武宗登基後，楊廷和入閣為東閣大學士，專掌誥命起草，因在講筵上指責寵臣而得罪權宦劉瑾，劉瑾就傳令讓他任南京吏部左侍郎。劉瑾摘取《大明會典》中的小差錯，扣下楊廷和與大學士李東陽的二級俸祿，不久因《孝宗實錄》修成被歸還原來的俸祿。當時，劉瑾愈加專橫，而焦芳、張彩依附作惡，楊廷和與首輔李東陽兩人隻能從中委曲求全，稍作補救。
安化王朱寘鐇叛亂，以誅殺劉瑾為旗號，楊廷和起草赦免反罪的詔書，並請提拔邊將仇鉞，以便於瓦解亂黨，仇鉞果然活捉朱寘鐇。張永揭發劉瑾的罪行，劉瑾伏誅，楊廷和等便論功晉升，任少傅兼太子太傅、謹身殿大學士，朱厚照蔭封其子楊恒為中書舍人。
流民劉六、劉七等發動起義，楊一清推舉馬中錫前往討伐，楊廷和認為他是文人，無法勝任。但因他已經出發，無法製止，其後果然無功，楊廷和請將馬中錫逮捕下獄，由陸完接任，斬殺受賄縱敵的參將桑玉。後又采納學士陳霽的建議，征調各路邊防部隊討伐河南的農民軍趙鐩等，又推薦彭澤為總製。三年後，起義平息，朱厚照論功擬用楊廷和一子為錦衣衛千戶，楊廷和推辭，朱厚照特加其為少師、太子太師、華蓋殿大學士。
李東陽致仕歸鄉，楊廷和接任內閣首輔，張永誅除劉瑾後日益驕滿，捉了一名臂上刺龍的男子作為大功，援用以太監劉永誠之例，企圖得封侯爵。楊廷和說：“劉永誠的侄兒劉聚是因為戰功才封為伯，連及劉永誠，也不是他自己受的封賞。”張永這才罷休。彭澤將要西討鄢本恕時向楊廷和問計，楊廷和說：“憑你的才乾，平賊不是難事，該防備的是太早班師。”彭澤後來擊殺鄢本恕等，立即班師，而叛軍餘部又紛紛聚集，無法壓製，彭澤已經動身又留了下來，這才感歎道：“楊公的先見之明，我比不上呀。”
乾清宮發生災害，楊廷和請朱厚照避居側殿，下罪己詔，並求大臣上書直言，借此機會，他和同僚們一起上書，勸武宗早朝，用膳以後，要親自到祖廟舉行祭祀，對兩宮太後要更加孝敬，勤於每天的經筵講習。又當麵建議廣開言路，了解下情，收還邊疆亢兵，革除侵害百姓的宮市，關閉皇家商店，放出宮內的僧人，減少修建的工程，裁削織造的項目，共十多條，都很切中時要，但朱厚照沒有看奏疏。
不久，楊廷和因父親去世請奔喪回家，朱厚照不許，經多次請求才得到允許，朱厚照派宦官護送他回鄉。不久，又召他出來，楊廷和多次上書推辭，才得獲準，閣臣能為父母完全守喪，從楊廷和開始。喪期結束後，楊廷和就應詔入朝，朱厚照當時正在宣府打獵，派使者回賜楊廷和羊肉、美酒、銀幣。楊廷和上書致謝，並請朱厚照回京，朱厚照未予答複。楊廷和又與大學士蔣冕騎馬到居庸關，想親自到塞外請求，朱厚照已命宦官穀大用把守關門，他們隻好回來。朱厚照命令在他回京時大臣要自做旗帳歡迎，楊廷和拒絕，朱厚照又派使臣告知自己的意思，楊廷和堅決不聽，這才作罷。
當楊廷和執政時，朱厚照長期不理朝政，放心大膽地在大同、宣府、延綏間遊玩，朝廷大事多有缺失。楊廷和未嘗不勸，但朱厚照一概不聽，楊廷和也無法堅持己意，不停地上奏，因此心情憂鬱，很不滿意，幾次稱病求退，都未獲允許。宦官穀大用、魏彬、張雄及其義子錢寧、江彬等人，非常放肆、專橫，楊廷和雖然沒被他們壓服，但也無法對其有所製裁，他自己也隻能稍稍“自安於位”。
禦史蕭淮告發寧王朱宸濠謀反，錢寧等人還包庇他，攻擊蕭淮挑撥離間，楊廷和請仿效宣宗當年告誡趙王朱高燧的舊例，派遣親近大臣帶前往告誡，並收回其衛隊，但使者還沒到朱宸濠就已起兵叛亂。朱厚照想率兵親征，楊廷和等竭力勸阻，朱厚照竟自封官職，化名朱壽，統率京軍和各路邊防軍南下討，命廷和與大學士毛紀駐京防護。後因為乾清、坤寧兩宮工程完畢，朱厚照開恩封賞，擬登用楊廷和一子為錦衣衛副千戶，楊廷和推辭。
當時，楊廷和本應起草大將軍南征的敕諭，但他不肯起草，朱厚照心裡很惱火，等到他推薦南京吏部尚書劉春辦理東閣中誥命起草一事時，朱厚照就以楊廷和偏護本鄉人為理由，嚴厲批評他。楊廷和上書謝罪，並請罷免自己，朱厚照不許，少師梁儲等請連自己一齊罷免，也未獲準。楊廷和正稱病不朝，朱厚照就傳旨南下。朱厚照南下以後，兩次改定元旦，楊廷和把持朝政，很注意鎮靜、沉穩，為朝野上下所佩服。前後數十次上疏請求朱厚照回京，朱厚照都不理睬，回師後又在通州停下，楊廷和等列舉舊例，請朱厚照還京，在宮內殿上接受獻俘，然後將朱宸濠等正法，而朱厚照已患病，急令楊廷和等前往通州聽命，就在行宮裡殺朱宸濠等，然後朱厚照才回到京城。
朱厚照在郊祀時吐血，被馬上拉回宮中，一月後病情加重，當時朱厚照無子，司禮監太監魏彬等到內閣說，太醫已無能為力，請拿出萬兩銀子從鄉村中招募名醫。楊廷和心中知道他們的意思，卻不答他們的碴，而是含蓄地以倫理等級秩序的問題暗示，魏彬等唯唯聽命。朱厚照駕崩，楊廷和引《皇明祖訓》“兄終弟及”為據，請立武宗從弟興獻王長子朱厚熜繼統，得到皇太後張氏準許，由其擬發遺詔，迎候朱厚熜自興王府所在地安陸府回京繼位。
楊廷和根據遺詔命太監張永、武定侯郭勳、安邊伯許泰、尚書王憲挑選各營兵馬，分布在皇城的四門、京城的九門及南北要害地帶，廠、衛禦史安排他們的部下四處巡邏防備；又傳達朱厚照遺令，裁汰威武營的各團練部隊，周邊部隊入衛京師的都給以重賞，然後各歸本鎮；廢除皇家商店和軍門辦事官校，原辦事人員全部遣回家鄉所在的衛所；哈密、吐魯番、佛郎機各國進貢使臣都給以獎勵，送他們回國，豹房的番僧及少林僧、教坊的樂隊、南京的快馬船等，凡不是經常例設置的，一切都被裁撤、解散；又按照武宗遺詔，釋放南京被逮捕、關押的囚犯；送回各地進獻的女子；停止京城裡不急需的工程建設；收回了宣府行宮中的金銀寶貝，放回到內庫中，這些措施使朝野上下人心大快。