二月底，江南各省開始上報，言當地出現了鼠疫患者，朱慈烺急急返回南京，主持大局。
途中，他命人以八百裡加急傳召各地巡撫，還有吳又可等名醫入京，商議防疫諸事。
一回到南京，朱慈烺便召開了朝會，當庭成立環衛部，破格任命吳又可為尚書，主管防疫。
朝會上，經過眾人商議後，朱慈烺下達了一係列政令：
一、設立隔離區域，控製瘟疫傳播。
朱慈烺下令封鎖長江，禁止北方人員南下，同時對靠近長江的各府州縣進行封城、封路，各關隘路口以軍隊防守。
朱慈烺治下的江南數省之地，早已恢複加強了裡甲製，在層層的監控下，可以輕易發現患病之人，然後強製措施進行隔離。
明朝不如後世，人口流動有限，一地死絕都擴散不廣，鼠疫是從北方傳過來的，隻要執行得力，做好防護，江南數省應該不會成為重災區。
然而北方數省，裡甲製早已崩壞，多是鄉紳自治的局麵，若想隱瞞太容易了，這讓朱慈烺頗為頭疼。
二、全麵滅鼠，加強各地衛生管理，不可隨便放置垃圾，但凡棄灰於道者，便被處以罰款或杖刑，衣冠不整麵容不潔者同樣有處罰！
三、消毒處理，預防瘟疫擴散傳播，在各地使用醋或者石灰進行處理，凡入城者，其乘車和馬具均需經過火燎煙熏以消毒防疫。
四、針對患者運用草藥、針灸等手段積極診療。
根據吳又可的研究發現：一般鼠疫潛伏期大概是二到八天，起病急驟，有明顯的畏寒、發燒，還有其他毒血症的症狀，隻要措施得當也能有效控製疫情。
但如果是敗血性鼠疫來說，潛伏期的時間更短，一般幾個小時就可能病發！
在一係列的操作下，防疫治瘟諸事進行順利。
然而疫情仍然來勢凶猛，遠比想象的要厲害，一月時間，各地呈報上來的死亡人數觸目驚心。
臨近長江的安慶府和廬州府相繼被鼠疫攻陷，廬州府每天死亡人數高達三百多人，民有絕戶，繁華大街如同靜夜，無人行走。
不止南直隸，浙江、山東、北直隸，感者尤多，或至闔門傳染，且傳播速度非常迅速！
經過錦衣衛的暗訪調查，加上當地衙門反饋的情況來看，導致疫情泛濫的原因最主要的是隔離困難。
軍隊中尚且好控製，然而尋常地方的生活中，隔離工作非常困難！
即便是不識字的百姓，也講究孝道、禮尚往來諸理，家中有長輩患病，作為晚輩自然要早晚守在榻前，日日請安照顧、湯藥服侍，在沒有醫用外科和n95口罩的年代，這樣必然被傳染了。
同樣的，晚輩患病，父母長輩更是伴在左右，不敢離開須臾。
還有親朋好友之間結婚，或是辦理喪事，這種大型聚會的場所，傳染更盛，往往全家死絕，甚至全族數百人全都感染殞命！