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崇禎四年(1631年)，孫承宗修築大淩河城，秦翼明領一萬人進行保護，修成後率兵回。
崇禎七年(1634年)，流賊打下河南，朝廷任命秦翼明為總兵官，讓他率領軍隊前去討伐。
次年，總兵鄧王己死後，因為他的部下都是四川人，朝廷就下令讓秦翼明率領他們，在青崖河、吳家堰、袁家坪連連打敗賊兵，扼住了賊兵通往鄖西的道路。
但秦翼明的性情慌張、膽子不大，部下的將領連連失敗，他卻不如實向上彙報，因此被免去了都督軍銜，貶官二級，繼續剿賊。
後來他跟從盧象升在穀城追逐賊兵。賊兵逃往均州，秦翼明在清石鋪打敗了他們。
賊兵進入了山地自衛，秦翼明又打敗了他們。接著又在界山、三道河、花園溝連連破賊，捉住黑煞神、飛山虎兩位賊軍將領。
賊兵出沒在鄖陽、襄陽一帶，巡撫鄖陽的苗胙土派遣使者去招降賊寇時，秦翼明讚成此事，結果上當受騙了，賊兵最終沒有投降。
秦翼明、苗胙土都受到彈劾。後來賊兵進犯襄陽，翼明連續作戰獲取戰果，屯兵廟灘，用來扼守漢江的淺水處。
隻是羅汝才、劉國能卻從深水處渡了過去，接著就在蘄春、黃岡一帶大肆騷擾。
崇禎皇帝於是罷了苗胙土的官，並嚴厲批評了秦翼明，不久秦翼明又被彈劾，解除了官職。
逆戰反王
崇禎七年(1634年)，張獻忠攻陷川東重鎮夔州(今重慶市奉節縣)，秦良玉率軍趕到，張獻忠不戰而走。
秦良玉率軍追擊，與正好回川的兒子馬祥麟前後夾擊，打敗張獻忠，使之退走湖廣。而後張獻忠受朝廷招安。
崇禎十三年(1640年)，張獻忠聯合羅汝才再次造反。
羅汝才率兵攻打夔州。秦良玉率軍前往，羅汝才不戰而走。
秦良玉追至馬家寨，大破羅汝才，斬首六百級，秦良玉又率軍追擊，先後在留馬埡、譚家坪北山、仙寺嶺大破敵兵。
將其首領東山虎斬殺，活捉副塌天，惠登相、王光恩投降。
並奪取了羅汝才的帥旗，羅汝才軍逐漸走向衰落。
同年，楊嗣昌自請為督師入川剿賊。
楊嗣昌主張驅賊入川的戰略，調離四川精銳入楚，四川巡撫邵捷春領二萬老弱殘兵守重慶。
所倚重的將領隻有張令和秦良玉，但邵捷春不爭山奪險，消極防守，讓秦良玉在重慶附近三四十裡處設防，派遣張令守黃泥窪。
秦良玉乃向已經辭官的綿州(今四川省綿陽市)知州陸遜之感歎，深刻指出這種布防的弊端，以與邵捷春一同戰死為恥。
不久，邵捷春移營至大昌，監軍萬元吉也屯兵巫山，與秦良玉相互呼應。
十月，張獻忠先後在觀音岩、三黃嶺大破官軍，隨後從上馬渡過長江進軍。
秦良玉與張令急率軍於竹箘坪阻擊，挫敗了賊軍的前鋒。
但不久張令戰死，秦良玉前去援救沒有成功，輾轉作戰又失敗了，部下的三萬人幾乎全部戰死。
秦良玉於是單獨求見邵捷春，建議調用自己二萬溪峒的士兵用來擊破賊軍，自己願出一半糧餉，其餘一半需要官府支持。
但邵捷春與楊嗣昌不合，且倉庫中沒有現成的糧食，所以拒絕了。秦良玉就隻好歎息而歸。