李信沒有遇到楚軍大的抵抗，順利占領了平輿、寢城，攻克鄢郢。於是率軍西進，到城父與蒙恬的隊伍會合。
楚軍趁機尾隨在後，三天三夜不停宿不休息，反擊秦軍。他們攻入秦軍的兩個營地，斬殺了七個都尉。
李信大敗，率殘部逃奔回秦國。王翦得勝李信失敗後，秦王決定重新起用老將王翦。
他親自到王翦家鄉頻陽邀請王翦出任秦軍統帥，繼續進行滅楚戰爭。王翦推辭不掉再次要求必須給予60萬人的部隊。
秦王滿足了王翦的兵力條件。出征時，秦王親自送王翦到京郊灞水之濱。
王翦請秦王多賜給他一些田宅，說趁著大王器重自己的時候，想為子孫後代多謀求一些家產，秦王聽罷欣然應允。
等到王翦出發到了函穀關，他又連續五次派士兵回國都請求秦王賜予良田。
有人說他有些過份，王翦卻說自己通過為子孫置辦家產的方式一方麵表達出征的堅定意誌，另一方麵也能借此打消秦王對自己重兵在握的疑慮。
公元前224年，王翦率大軍取道陳丘以南抵達平輿，楚國聞訊王翦增兵而來，出動舉國兵力抵抗秦軍。
王翦下令堅守營寨不與楚軍交鋒。楚軍不斷下戰書，到陣前叫罵，秦軍始終不出戰。
王翦安排士兵每天休息沐浴、改善夥食，他自己與士兵們同吃同住，過了一段時間，王翦問部下軍中都在做什麼遊戲，部下告訴他軍士們都在玩石頭、跳躍的遊戲。
王翦說：是時候開戰了。楚國軍隊卻在持久戰中消耗過大，士氣不振，楚王不斷催促項燕主動進攻。
項燕在楚王的壓力之下，隻好向秦軍進攻，但是既不能攻破秦軍的營壘，秦軍也不出來應戰。
幾次無效進攻下來。項燕決定部隊向東撤退進行休整。王翦命令全軍出動，全力追擊楚軍，這時的楚軍前麵被渦河擋住去路，後麵秦兵追來，雙方交戰，楚軍潰敗。
秦軍追擊楚國軍隊，直至蘄縣之南，楚國將軍項燕被殺（此處有爭議）。
楚軍大敗逃亡，王翦乘勝奪取並平定了楚國的一些城鎮。公元前223年秦將王翦、蒙武俘獲了楚國國君羋負芻，在楚地設置楚郡。
戰爭結果秦軍攻破楚國都城，楚國最後一位君主負芻也被秦軍俘獲，楚國滅亡。
秦王將楚地劃入自己的版圖，設三郡，即南郡、九江郡、會稽郡。楚亡之後，山東六國中僅餘的齊國，已失去抵抗能力。
秦帝國的建立已經沒有障礙。