夏言死，嚴嵩與仇鸞的矛盾開始激化，仇鸞曾被曾銑彈劾，逮捕下獄，在獄中與嚴嵩約為父子，請嚴嵩子嚴世蕃為他起草彈劾曾銑的奏疏。曾銑被殺，仇鸞有寵，不甘心為嚴嵩掣肘，他上密疏，揭發嚴嵩與嚴世蕃所行事，引起世宗的重視。嚴嵩受到冷淡，大臣入值，他有四次不曾被宣召，當隨同其他閣臣入西苑時，也被衛士攔阻。他回到宅中，與嚴世蕃相對而泣，所幸仇鸞不久病重，陸炳乘機把刺探到的仇鸞的不軌行為向世宗彙報，世宗立即收回仇鸞的印信，使他憂懼而死，皇帝和首輔間的芥蒂自然消除。
嚴嵩相繼除去了政敵夏言、仇鸞，朝中一時無與匹敵，但他深知世宗對大臣的猜忌心理，為了保住他的權位，他對所有彈劾他的官僚都施以殘酷的打擊，輕者去之，重者致死。沈鍊、楊繼盛之死就是突出的例子。沈鍊上疏羅列嚴嵩十條罪狀，主要指責嚴嵩要賄鬻官、沽恩結客、妒賢嫉能、陰製諫官、擅寵害政，嚴嵩由此大恨，反擊說沈鍊在知縣任上犯有過失，想借建言得罪，受些小處分，一來避考察，二來取清名。世宗被打動，謫發沈鍊至口外保安，沈鍊在塞外以詈罵嚴嵩父子為常，嵩聞之大恨。嚴嵩將除去沈鍊的事交給其子嚴世蕃，嚴世蕃囑咐新上任的巡按禦史路楷和宣大總督楊順合計除沈，許以厚報，“若除吾瘍，大者侯，小者卿”。恰逢白蓮教徒閻浩等被捕，招供人名甚多，楊、路列上沈鍊的名字，經兵部題覆，沈鍊被殺。
楊繼盛上疏論嚴嵩十罪、五奸，把世宗最頭疼的北邊安危與嚴嵩聯係在一起，又說，去春雷久不發，主大臣專政，去冬日下色赤，主下有叛臣，把世宗最相信的天象說與嚴嵩聯係在一起。奏疏十罪五奸的內容主要仍是貪賄納奸，結黨營私，打擊異己，這些都摸準了世宗的心理，很有力量，但他在結尾處寫道：“願陛下聽臣之言，察嵩之奸，或召問裕、景二王，或詢諸閣臣，重則置憲，輕則勒致仕。”這就犯了大忌。一來，世宗聽信道家者言，根本不願見二王；二來，藩王不當過問政事，詢問二王是何用意？史載：“嵩見召問二王語，喜謂可指此為罪，密構於帝。帝益大怒”，遂將楊繼盛送鎮撫司拷訊。為殺楊繼盛，嚴嵩故意將其名字附在坐大辟的都禦史張經和李天寵之後，一並奏上，世宗報可，嚴嵩就輕而易舉地殺了楊繼盛。
在沒有確立太子的情況下，安排裕王朱載垕、景王朱載圳婚事，詔於各府舉行婚禮，嚴嵩不同意。這雖是先年親王舊例，“但臣等思得府第淺窄，出府未免與外人易於相接，在親王則可。今日事體不同，臣等再三計之，實有未安”。他認為可以“俱留在內成婚，亦於保護為便”。世宗不客氣地問：“出府之不可，是害及二王，是害及朕，卿等明說來。”嚴嵩回答：“儲貳名分未正，而又出居於外，雖應得者亦懷危疑。府第連接，僅隔一牆。從人眾多，情各為主，易生嫌隙。此在二王不可不慮者也。先朝有太後在上，有中官、東宮，體勢增重，主上尊安。今列後不在，至親惟有二王，卻俱出外，此在聖躬不可不慮者也。”一年以後，嚴嵩又進言：“自古帝王莫不以豫建太子為首務，臣叩奏密對，屢以為請，聖衷淵邃，久未施行，中外臣民引頸顒望，謂此大事，置而不講，臣等何以辭其責！請及開歲之首則告舉行。”
此外，他還不時采木、采香和采珠玉珍寶，光祿寺庫銀，嘉靖十五年前積銀八十萬，自二十一年後，“供億日增，餘藏頓儘”嚴嵩就是在這種情況下進入內閣後又成為首輔的。麵對日漸惡化的政局，他不僅沒有向世宗提出任何規諫和改革方案，而且推波助瀾，使局勢向更亂更糟的方向發展。在他看來，皇帝可以為所欲為，不應受任何製約，臣下對皇帝隻能順水推舟，唯命是從，討得皇帝的恩寵。這樣就可以有權有勢，人們都要仰其鼻息行事。至於國家百姓如何，似乎都可以不問不聞。正因為如此，所以凡是明世宗喜歡聽的，即使是很不該說他也說，凡是世宗想要做的，即使是荒唐可笑，他也毫不猶豫地去做，決不敢有可否。
嚴嵩成為內閣首輔後，繼續小心侍奉世宗，世宗賜“忠勤敏達”銀印。後來，嚴嵩年老，提拔其子嚴世蕃協助掌權，嚴世蕃成為工部侍郎。嚴世蕃收買世宗左右宦官，把他的日常生活、起居飲食、一舉一動都彙報嚴世蕃，大臣乾脆叫他們為“大丞相”與“小丞相”，有大臣譏稱“皇上不能沒有嚴嵩，嚴嵩不能沒有兒子。”
嚴嵩父子權傾天下二十年，天下怨恨，嚴世蕃狂妄至極，甚至在家中寶庫內大笑說“朝廷無我富！”眾多大臣加以彈劾，皆賴世宗包庇，在嚴嵩一夥的把持下，“政以賄成，官以賂授。”每一開選，視官之高下而低昂其值，及遇升遷，則視缺之美惡而上下其價。如七品州判，售銀三百兩，六品通判售銀五百兩，刑部主事項治元，用銀一萬三千就可轉任吏部稽勳主事，貢士潘鴻業用銀二千二百兩，就當上了臨清知州。武官中則指揮售銀三百兩，都指揮七百兩，奪職總兵官李鳳鳴出銀兩千兩，起補薊州總兵，老廢總兵官郭琮出銀三千兩，使督漕運。
吏部尚書吳鵬致仕，嚴嵩指使廷推他的親戚歐陽必進，世宗厭惡此人，見名單大怒，擲之於地，嚴嵩上密啟，“謂必進實臣至親，欲見其柄國，以慰老境”，世宗礙於情麵，答應了他。嚴嵩密啟的內容傳出，許多官僚大為吃驚，有人說他“與人主爭強，王介甫不足道也”。幾個月後，世宗命歐陽必進致仕，是對嚴嵩的嚴重警告。其子嚴世蕃是他的得力助手，但自從嚴嵩的夫人去世，他就不能再參政，嚴嵩接到世宗的詔書，往往不知所雲。
有山東道士藍道行以善於扶乩聞名於燕京，徐階將藍道行介紹給世宗，一日藍道行在扶乩時稱“今日有奸臣奏事”，剛好嚴嵩路過。世宗對嚴嵩父子日久生厭，最終，嚴氏父子的權勢被藍道行的幾句話推倒。
嚴世蕃被判斬首，在行刑前大哭一番，嚴嵩被沒收家產，削官還鄉，無家可歸，在貧病交加中去世，終年八十七歲，他死的時候，寄食於墓舍，既無棺木下葬，更沒有前去吊唁的人。