誹謗還不夠，一肚子壞水的驪姬又想了害人的毒計，於是傳消息給申生說：“你爹夢到了你媽，你趕緊去祭祀一下，然後把祭祀用的胙肉拿回來給老爹嘗嘗。”等胙肉送到了都城，驪姬趕緊投毒，然後送給晉獻公，在晉獻公下口之前，驪姬連忙阻止說到：“這塊肉這麼遠送來，也不知道壞了沒，先給狗吃吃看。”
狗吃了立馬掛了，不過狗吃巧克力也會掛，還是叫人來嘗靠譜點，然後驪姬又喊了個內侍來嘗了嘗，又死了。驪姬開始表演了，大哭：“太子竟然這般殘忍，要殺害父君。”晉獻公大怒：“好啊，太子想毒死我。”驪姬假惺惺地說：“都怪我們娘倆啊，您寵幸我們引起太子的不滿了，讓我們自刎謝罪吧。”這麼一弄，太子的前途算是冰涼了。
申生知道了的驪姬的陰謀後，其幕僚建議申生去向父王說明，申生說：“算了，說不明白，即使父王明白了，那他必然會怨恨驪姬，沒了驪姬他估計都吃不下飯，睡不好覺。”
“那您趕緊跑路吧。”
“跑路就坐實了我的殺父之名，這樣也沒有人願意收留我的。”
申生無奈，隻好自殺。驪姬覺得還要除掉重耳和夷吾，於是告訴晉獻公重耳和夷吾都知道投毒一事，但是沒有稟報。重耳和夷吾知道後，趕緊逃回自己的封地，晉獻公對投毒一事信以為真（我認為晉獻公可能知道實情，但是默認了用這個方法保護幼子奚齊，畢竟他是個心狠的人），於是派兵攻打兩個兒子，重耳逃到了翟國，夷吾逃到了梁國，各自開始流亡生活。