鄢城是軍事重鎮，離都城郢很近，這裡如果失守了，都城就危在旦夕了，所以楚頃襄王聚集了重兵把守在鄢城。麵對楚軍頑強的防守，鄢城久攻不克。強攻不行，白起準備另辟蹊徑。鄢城旁邊有條大河叫夷水，從西向東南流，白起讓人在鄢城西部一百裡左右的地方修築水壩攔住夷水，等蓄得差不多了，開閘放水。當時正好是雨季，水量很大，大水漫進了鄢城，淹死士兵和百姓數十萬，城牆都被泡破了，鄢城就此被攻破。
白起攻破鄢城後，繼續東進，奪取了西陵（今湖北宜昌西），至此完全占據了長江上遊的戰略地位，也切斷了楚都郢城與楚國西麵領地的聯係。秦昭襄王看白起對楚國的攻勢這麼順利，便組織了澠池會盟和趙國停戰，以全力支持白起攻打楚國。
公元前278年，經過一年的休整，白起再度動身，率領大軍直逼郢城。白起一路上勢如破竹，郢城很快淪陷，白起還來了個殺人誅心，一把火燒了楚國先王墳墓所在的夷陵今（湖北省宜昌市夷陵區）。國都被占，楚頃襄王灰溜溜得向東逃走，被迫遷都到陳（今河南省淮陽縣）。
公元前277年，秦昭襄王又讓白起和蜀地郡守張若攻占了楚國西部的巫郡和黔中郡。楚頃襄王之前派將軍莊蹻（qiāo，楚莊王的後代）順著長江而上，占領了巴郡和黔中郡以西的大片地盤，一直到滇池（今雲南省昆明一帶）。現在巫郡和黔中郡淪陷了，斷了莊蹻回楚國的路，莊蹻索性就地稱王，建立了滇國，與楚國脫離。
公元前276年，楚頃襄王收集了十餘萬的東部士兵，奪回了長江領域的十五座城，和秦國開始了拉鋸戰。雖然收回了點地盤，但經過這係列戰役後，楚國被打得半死不活，再也沒有能力和秦國叫板了。白起因為屢次戰功被封為武安君，成為了威震天下的戰神。