同年十一月，岑彭水灌西城時，隗囂部將王元、行巡、周宗率蜀援軍五千人趕到，從高地反擊，漢軍措手不及，王元等突入西城，迎隗囂入冀。時漢軍補給困難，糧食已儘，各部被迫出隴西。隗囂收拾殘部，一時又奪占隴西數郡。九年正月，隗囂死。部眾擁立其少子隗純為王。建武七年（公元32年）八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城。十月，來歙、蓋延攻破落門，王元隻身逃奔公孫述，隗純等投降。此戰，曆時4年，隴西始平定。平隴戰後，劉秀即從南、北兩個方向，對益州的公孫述展開攻勢。建武十一年（公元35年）三月，大司馬吳漢率荊州兵六萬，馬五千匹，於荊門與岑彭會合，沿長江西上入蜀；來歙、蓋延率諸軍自隴西南下攻河池入蜀。南線岑彭軍溯江西上，攻克荊門，俘程訊，斬任滿，田戎退守江州（今四川重慶市北嘉陵江北岸），彭遂由三峽，長驅直入江關。
沿途郡縣降附，大軍直迫江州。同年六月，北路來歙軍大敗王元、環安軍，攻破下辨（今甘肅成縣西北）、河池，挺進蜀中。公孫述派人刺殺來歙，劉秀乃派將軍劉尚繼續率軍南下。江州城固糧多，不易攻破，岑彭遂留兵圍困，自率主力直指墊江（今四川合川），攻破平曲（今四川合川東）。公孫述令其將延岑、呂鮪、王元、公孫恢率軍拒守廣漢（郡治樟潼，今屬四川）、資中（今四川資陽），另派侯丹率二萬人拒守黃石（今四川涪陵東北橫石灘）。岑彭留臧宮於平曲拒蜀兵主力延岑，而自率軍折回江州，溯江西上，襲破黃石，倍道兼程二千餘裡，迂回岷江中遊，占領武陽（今四川彭山東），進擊廣都（今四川成都市南，岷江東北岸）。公孫述派人刺殺岑彭。劉秀命吳漢率兵三萬趕到前線，接替岑彭指揮。
建武十二年（公元36年）一月，吳漢敗蜀軍於魚腹津（今四川眉山之岷江渡口），進圍武陽，殲滅蜀援軍五千餘人。西上再破廣都，逼近成都。吳漢求勝心切，率二萬步騎進攻成都，兵敗。吳漢隨即改變戰術，乘夜秘撤到錦江南岸與副將劉尚合兵，並力對敵，轉敗為勝。此後，吳漢根據劉秀敵疲再攻的戰術，與蜀軍戰於成都、廣都之間，殲滅公孫述大量有生力量，兵臨成都城下。十一月，臧宮攻克繁（今四川彭縣西北）、郫（今四川郫縣）與吳漢會師，合圍成都。公孫述招募五千敢死士交延岑指揮，準備決戰。延岑在市橋（今四川成都市南郊）大敗吳漢。吳漢隱蔽精銳，示弱誘敵。公孫述貿然出擊，蜀軍大敗，公孫述重傷死（參見廣都、成都之戰）。
延岑見大勢已去，率成都守軍降。自建武元年至建武十二年（公元36年），劉秀登基後用了十二年的時間終於克定天下，使得自新莽末年以來四分五裂、戰火連年的古老中國再次歸於一統。折疊柔道治國劉秀勤於政事，“每旦視朝，日仄乃罷，數引公卿郎將議論經理，夜分乃寐”。在位期間，多次發布釋放奴婢和禁止殘害奴婢的詔書。為減少貧民賣身為奴婢，經常發救濟糧，減少租徭役，興修水利，發展農業生產。裁並郡縣，精簡官員。結果，裁並四百餘縣，官員十置其一。曆史上稱其統治時期為光武中興。其間國勢昌隆，號稱“建武盛世”。
劉秀統一中國後，厭武事，不言軍旅，公元51年，朗陵侯臧宮、揚虛侯馬武上書：請乘匈奴分裂、北匈奴衰弱之際發兵擊之，立“萬世刻石之功”。光武卻下詔：“今國無善政，災變不息，人不自保，而複欲遠事邊外乎！不如息民。”。劉秀善待功臣，分封三百六十多位功臣為列侯，給予他們尊崇的地位，隻解其兵權。
易後改儲。
時南陽陰麗華美貌莊重，光武帝早年就有“娶妻當得陰麗華”的願望。昆陽戰後次年，光武帝乃如願娶陰氏為正室。婚後次年，光武為鞏固與真定王劉揚的聯盟，再娶劉揚甥郭聖通並以之為正室，亦寵之。郭氏與陰氏並為光武生下五子，及光武即位之初，並為貴人。建武二年(公元26年)因陰氏族小辭後，郭氏因得立為皇後，其長子疆遂立為皇太子。光武因此甚感有愧於陰氏，益加寵遇。至建武十七年(公元41年)，光武乃廢郭氏，立陰氏為後。初建武十九年(公元43年)，光武又以陰氏長子東海王陽聰敏有君人之度，皇太子疆又上表辭位。乃廢疆為東海王而以陽為皇太子。陽改名莊，即日後之漢明帝。
因病去世。
建武中元（一作中元）二年（公元57年）二月戊戌日（二月初五），劉秀在南宮前殿逝世，享年六十二歲。遺詔說：“我無益於百姓，後事都照孝文皇帝製度，務必儉省。刺史、二千石長吏都不要離開自己所在的城邑，不要派官員或通過驛傳郵寄唁函吊唁。”劉秀死後，其子劉莊繼位，於同年三月丁卯日，葬劉秀於原陵，上廟號世祖、諡曰光武皇帝。
為政舉措政治?上。他偃武修文，勵精圖治，自新末大亂到天下再次一統，曆經近20年的時間，此間百姓傷亡慘重，戰死和病餓而死者不計其數，到劉秀再次統一天下之後，天下人口已經是“十有二存”了。為了使飽經戰亂的中原之地儘快的恢複和發展，劉秀則“知天下疲耗，思樂息肩。自隴、蜀平後，非儆急，未嘗複言軍旅”。同時，劉秀連續下達了六道釋放奴婢的命令，使得自西漢末年以來大量失去土地的農民淪為奴婢的問題得到了極大的改善，也使得戰亂之後大量土地荒蕪而人口又不足的問題得到了解決。同時，劉秀還大力裁撤官吏，合並郡縣。光武帝下詔：“並省四百餘縣，吏職減損，十置其一”，這樣極大的減輕了人民的負擔。到劉秀統治的末期，人口數量達到了兩千多萬，增長了一倍還多，經濟也得到了極大的發展。在位期間，實行輕徭薄稅，興修水利，罷免貪官汙吏，加強中央集權，精兵簡政。
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在文化上，重用文人賢士，史稱“光武中興”。極為重視圖書文化建設和皇家藏書的收藏。王莽末，典籍被焚，鑒於西漢官府藏書散佚，而民間藏書頗多，他每至一地，未及下車，而先訪儒雅，采求闕文，補綴遺漏。他下旨天下，廣為收集。先是四方學士，多懷挾圖籍，遁逃林籔。自此而後，鴻生矩儒，莫不抱負典策圖籍，芸彙京師。數十年間，朝廷各藏書閣，舊典新籍，疊積盈宇，汗牛充棟。如“石室”、“蘭台”、“仁壽閣”、“東觀”等多處，藏書的規模和數量超過了西漢。遷還洛陽時，其經牒秘書，載乘2000餘輛。奠定了東漢國家藏書的基礎。?中央集權，歸於尚書光武以優待功臣貴戚為名，賜以爵位田宅，高官厚祿，而摘除其軍政大權。光武鑒於西漢前期三公權重，權柄下移，雖設三公之位，而把一切行政大權歸之於設在中朝由皇帝直接指揮的尚書台。尚書台設尚書令一人，秩千石，尚書仆射一人，六曹尚書各一人，秩皆為六百石，分掌各項政務。
以下設有丞、郎、令史等官，所有一切政令都由尚書台直接稟陳皇帝，由皇帝裁決。從此，“天下事皆上尚書，與人主參決，乃下三（公）府”；“雖置三公，事歸台閣”，“三公之職，備員而已”。但是到了東漢後期，有權勢的大臣多加“錄尚書事”的職銜，從而權柄再度下移，尚書台又蛻變為權臣專政的工具。?
簡化機構，裁減冗員，建武六年（公元30年），劉秀下詔令司隸州牧各實所部，省減吏員，縣國不足置長吏可合並者，上大司徒、大司空二府。於是“條奏並有四百餘縣，吏職省減，十置其一”。同時，廢除西漢時的地方兵製，撤銷內地各郡的地方兵，裁撤郡都尉之職，也取消了郡內每年征兵訓練時的都試，地方防務改由招募而來的職業軍隊擔任。但是，到了東漢後期，州牧刺史逐漸權重，兼有軍政財大權，地方兵力又逐漸興起。