首先是河西急報，西域各國不滿班超離任以後擔任西域都護的任尚的苛政，紛紛叛漢。接著就是羌族起義，這場戰爭長達11年之久，耗費巨大，使東漢元氣大傷。
早年經曆
永元六年（公元94年），劉祜出生。劉祜自幼聰明敏達，慈仁惠和，寬容博愛，好樂施予。永元十六年（公元104年），劉祜十歲，善於史書，喜愛經籍，漢和帝非常喜愛並看重他，稱之為“諸生”，並多次召他入宮覲見，特加賞賜。漢和帝給他的賞玩、研習之物，是各個王子都莫與為比。
元興元年十二月辛未（公元106年2月13日），漢和帝駕崩，漢殤帝即位，劉祜的父親劉慶前往封地，鄧太後特詔劉祜留在京師洛陽的清河邸中，以劉祜為儲副。延平元年（公元106年）八月，漢殤帝不幸早夭。劉祜因年少便以聰明著稱，鄧太後與其兄鄧騭便決定迎立劉祜為帝。鄧騭連夜持太後節迎接劉祜入宮。
鄧太後下詔稱“劉祜質性忠孝，小心翼翼，能通詩論，篤學樂古，仁惠愛下。年已十三，有成人之誌。親德係後，莫宜於祜。”又作策命曰：“朕惟侯孝章帝世嫡皇孫(指劉祜)，謙恭慈順，在孺而勤，宜奉郊廟，承統大業”。宣讀完策命後，太尉張禹奉上璽綬，劉祜正式即皇帝位，時年十三歲，鄧太後臨朝稱製。
為了培養劉祜，鄧太後讓“諸儒多歸附”的名儒鄧弘到宮禁之中教授劉祜。當時國內災害連年，人心浮動。在劉祜登基的那一年，就有十八個郡國發生了地震，四十一個郡國發生了水災，二十八個郡國受風暴和冰雹的襲擊，人民困苦不堪。
太後秉政
此時，雖說是劉祜當皇帝，但實際政務大權仍然握在鄧太後手中。永初元年（公元107年），劉祜已十四歲。郎中杜根上奏鄧太後，說劉祜年齡大，應該獨立處理政務。鄧太後大怒，命令用布袋將杜根蒙頭蓋臉套起，用棍棒擊殺，然後拋屍城外。杜根裝死，逃往宜城山當酒保。十五年後，劉祜親政，便將杜根召回。同年，大司空周章密謀廢黜鄧太後和劉祜，改立平原王劉勝為帝。此事被鄧太後察覺，鄧太後先發製人，於是十一月周章自殺。
在東漢幾個得勢的外戚集團中，鄧氏的表現是比較好的。鄧氏兄弟辭讓不受封賞，平時也小心謹慎，奉公守法，勤勞王事。這當然與鄧太後對她的家族嚴格要求有關。但即使如此，也不能消除皇權和外戚勢力的尖銳矛盾。劉祜雖然年少聰明，但長大後多有不德，鄧太後對其逐漸不滿意，劉祜的乳母王聖知道這種情況，常與宦官在劉祜麵前說鄧太後壞話，使劉祜與鄧太後離心離德。
元初元年（公元114年）閻姬入宮，劉祜非常寵愛她，封她為貴人。次年（公元115年），立為皇後。閻姬專房妒忌，劉祜臨幸了宮人李氏，生下了皇子劉保，閻姬便鴆殺李氏。元初六年（公元119年），鄧太後征召濟北王、河間王的兒子們到京師洛陽，其中河間王子劉翼的俊美儀容令鄧太後感到驚奇，便把他過繼給漢和帝長子平原王劉勝，並留在京師洛陽，劉祜的乳母王聖便夥同宦官們說鄧太後要廢了劉祜，改立劉翼為帝，劉祜又恨又怕。
永寧元年（公元120年）夏四月丙寅，劉祜的長子劉保因寬厚實誠，在小學表現很好，得到了鄧太後的嘉獎，於是鄧太後便將劉保立為皇太子。
親理政事
建光元年（公元121年），鄧太後去世，劉祜親政。同年三月戊申日，劉祜追尊父親清河孝王劉慶為孝德皇，母親左小娥為孝德後，祖母宋貴人為敬隱皇後。又將嫡母耿姬的兄長授予牟平侯、寶監、羽林、左軍、車騎等官，同時封祖母宋貴人的四個兄弟為列侯，宋氏一族擔任卿、校、侍中大夫、謁者、郎吏的有10多人；又將妻子閻皇後的兄弟閻顯、閻景、閻耀一並封為卿、校，掌管禁軍，於是東漢“內寵始盛”。0
劉祜早就不滿受製於鄧太後的地位，鄧太後的死對他來講無異於一次政治上的解放。鄧太後死後不久，有幾個以前受過太後懲罰的宮人誣告太後兄弟鄧悝、鄧弘、鄧閭陰謀廢劉祜，另立平原王為帝。這一誣告正中劉祜下懷，鄧悝等被判為謀反罪處死，鄧騭因不知情，被免官歸郡，受郡縣官吏的逼迫而死。
因鄧騭無罪遇害，大臣們不服，大司農朱寵抬著自己的棺材上疏：“和熹皇後有聖善之德，是大漢的文母。鄧氏兄弟忠孝，同心憂國，是王室的依賴。他們功成身退後，還將自己的封地讓給賢者，這是曆代的外戚都沒有能與之相比的。然而卻遭受誣陷，七人遇害身亡，有違天理人倫。應該妥善安葬他們，告謝亡靈。”
然而朱寵卻因此被劉祜罷官歸鄉。於是平民百姓們也都為鄧氏鳴冤。劉祜迫於輿論壓力，隻好將鄧騭等人妥善安葬於北邙，又將被流放的鄧氏子弟召回京師洛陽。折疊乳母專權劉祜親政後，其乳母王聖倚仗對安帝的養育之恩，放縱任性，頗為專權。王聖及其女兒伯榮奢侈暴虐，貪汙受賄，隨便出入宮廷，煽動內外，乾預政事，無惡不作。司徒楊震上疏勸劉祜將王聖驅逐出宮，斷絕她與女兒伯榮的來往。劉祜便將奏折給王聖看，於是王聖母女皆心懷怨恨。
劉祜由於無法親自前往甘陵祭拜生父孝德皇劉慶，便多次派王聖之女伯榮前往甘陵祭拜，伯榮恃寵而驕，所經過的郡國官員無不前呼後擁，夾道迎送，甚至迎著伯榮的車子叩首行禮像朝見帝王一般，劉祜卻不加約束，尚書陳忠上疏指出“伯榮之威，重於陛下；陛下之柄，在於臣妾。”王聖的另一位女兒王永，也分走劉祜的權威，與劉祜共同掌權，史稱“分威共權”。
王永還屬托各個州郡，傾動大臣。延光二年（公元123年）四月，劉祜又封乳母王聖為野王君，開啟了中國曆史上封爵乳母的先河。
屯兵西域延光二年（公元123年），西部傳出消息，北匈奴和車師聯兵，進攻河西四郡。大臣們都主張放棄西域，退回玉門關內。隻有從邊疆回京城彙報情況的敦煌太守張當力排眾議，廷尉陳忠也認為西域歸屬漢朝已久，輕易放棄就會失去人心，不如在敦煌置校尉，增加河西四郡的兵力以抵禦匈奴的侵擾。
劉祜采納了張當、陳忠的意見，並派班超之子班勇為西域長史，率領500士兵出屯柳中城。班勇到西域後，依靠河西四郡和西域屬國的軍事支援，擊退匈奴，討平車師，使中原和西域的交通再次暢通。
大興土木
延光二年（公元123年）十月，劉祜在國庫資金短缺的情況下，派人給乳母王聖大規模修建宅第，位於津城門內，合兩坊為一坊，屋舍毗連不絕，雕修繕飾，窮極巧伎，攻山采石，大匠左校彆部將作合幾十處，轉相迫促，花費巨億。中常侍樊豐、侍中謝惲等見楊震連續進諫都沒有被劉祜采納，於是無所顧忌，便假造詔書，調發大司農的錢穀、大匠見徒的材木，各自修建起家舍、園池、廬觀，勞役花費無數。
延光三年（公元124年）春二月，劉祜東巡狩獵，巡行泰山，並在泰山祭天。三月壬戌，回到京師洛陽，巡幸太學，同日策免太尉楊震。