永嘉六年（312年）二月，從北方傳來漢趙大將石勒準備興兵南下的消息，建鄴震動。不久，石勒引軍騷掠豫州諸郡，臨江而還，屯兵於葛陂，有渡淮入江、奪取建鄴的打算。司馬睿將主力全部集中在壽春，任命熟悉水勢的紀瞻為揚威將軍，統帥各部。由於連降三月大雨，石勒軍飽受饑疾困擾，被迫撤退北上，江東形勢這才化險為夷。
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永嘉六年十二月（313年1月），司馬睿寫信召回被杜弢、王衝起義軍驅趕到沌口（今湖北漢陽東南）的荊州刺史王澄，改派名士周顗接任，企圖進占荊州。但由於受到流民軍的攻擊，周顗無法在荊州立腳。
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無意北伐
永嘉七年（313年）二月，晉懷帝遇害。四月，占據長安的秦王司馬鄴稱帝，即晉湣帝。湣帝任命司馬睿為左丞相、大都督（一年後又進位丞相27
），負責都督陝東諸軍事，與右丞相、南陽王司馬保“分陝而治”，試圖拉攏他們共同抗擊漢趙政權的攻勢。但司馬睿以“方平定江東，未暇北伐”為由，拒不執行湣帝要他收複洛陽的詔令28
。當居住在京口（今江蘇鎮江）的祖逖上書要求出師北伐時，司馬睿任命他為奮威將軍、豫州刺史，隻給了少量人員、物資，允許他自行募兵出擊29
。
司馬睿無暇北顧並非全是托詞。在南方，不僅荊州的動亂一直未平，就連位居腹心的揚州也出現了麻煩。這時，不滿於司馬睿壓製的周玘聯合東萊大族王恢起兵，打算消滅北來士族，由南士取而代之。後因密謀暴露，周玘遂殺王恢滅口。司馬睿不斷調動，以羞辱周玘，使其憂憤而死30
。臨死前要求其子對“諸傖子”複仇。周玘死後，其子周勰在建興二年（314年）利用吳人對司馬睿的不滿情緒，再度起兵，招募土豪，聲言進討執政的王導、刁協，聲勢浩大。司馬睿采納王導的建議，派在朝廷任黃門郎的周勰族侄周莚前往處理事變，最終以溫和手段安撫了吳人。司馬睿考慮到義興周氏在三吳地區的影響力，所以沒有深究此事，照舊安撫周勰，並任命不同意起兵的周勰叔父周劄為吳興太守，擢升周莚為太子右衛率
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。
就在此時，遠在荊州的刺史陶侃擊敗杜弢所領導的流民起義軍，並收複了湘州。陶侃的成功，引起了王敦的嫉妒。王敦此時都督江揚荊湘交廣六州諸軍事，擔任江州刺史，並自行選置官吏，日益驕橫。他乘陶侃在返回荊州的治所江陵之前辭行之機，將陶侃扣留，改為廣州刺史，另派其從弟王廙接任荊州刺史。此舉引發了荊州將吏的抗議，這使得王敦一度想要殺害陶侃，隻是擔憂與陶侃有姻親關係的豫章太守周訪乾涉，故終未動手。
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建興四年（316年）十一月，在漢趙軍的重圍之下，長安內外斷絕，兵疲糧竭，司馬睿又始終拒絕派兵赴援，山窮水儘的湣帝被迫出降。當這一消息被傳到江南時，司馬睿整軍宿營，作出一副發動北伐以解救湣帝的模樣。數天之後，這場政治表演便不了了之。為了給自己解脫塞責，司馬睿竟以“漕運稽期”的罪名冤殺丞相府督運令史淳於伯。然而淳於伯之死，引發了朝野部分人士的不滿，一時“百姓喧嘩，士女縱觀，鹹曰其冤”，連司馬睿的心腹劉隗也出麵為淳於伯鳴不平，要求懲辦與此事有關人員。最後，幕後主謀王導被迫出麵承擔責任，請求將其免職。司馬睿也沒有處罰任何人員，隻是承認自己的錯殺行為而已。
君臣共治
建興五年（317年）二月，平東將軍（一作弘農太守87
）宋哲帶著湣帝臨降前所寫的詔書逃至建鄴。詔書同意司馬睿代他“統攝萬機”，但要求他在稱帝後收複舊都，報仇雪恥，還隱含了對其坐視長安淪陷的不滿。於是，司馬睿在得到許可後，在眾臣的擁戴下，接受了晉王的名號8
。自此，他成為晉王朝的唯一代表7
。
六月，劉琨等一百八十名北方將領聯名上書司馬睿，進行勸進活動。司馬睿因湣帝未死、中原未複而不敢接受。這時，祖逖在收複大片北方領土之後，又在譙縣（今安徽毫州）打敗石勒軍。司馬睿借勢傳檄天下，聲稱要派遣其子司馬裒統軍增援祖逖34
。然而隊伍尚未出發，司馬裒即被召回建鄴7
。
這年年底，晉湣帝被漢趙君主劉聰殺死。自此，司馬睿稱帝的阻礙消失，開始籌劃即位前的事宜。太興元年三月丙辰日（318年4月26日），司馬睿終於登上了皇帝寶座，東晉正式建立。35
在登基典禮中，司馬睿再三請王導同坐禦床受賀，王導再三辭讓不敢當，他才作罷
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。這一非比尋常的舉動，一方麵反映了東晉一朝主弱臣強的實際情況。即司馬氏的江南政權，在一定程度上是依靠王氏兄弟建立的，而王導、王敦，一內一外，實際把持了東晉政權。時人稱這種現象為“王與馬，共天下”5
。另一方麵，隨著司馬睿地位的鞏固和建鄴政權統治範圍的擴大，他越來越不甘於受王氏兄弟的擺布。司馬睿要王導同坐禦床，表麵上示以尊崇，實際上則在暗示他應該有所收斂。
失馭強臣
稱帝之後，司馬睿雖然繼續對王導、王敦加封官職，但是對王氏的厭惡情緒卻愈發加重，態度上十分冷淡。凡是重要的軍國大計，他隻與尚書令刁協及調外任丹陽尹卻仍兼侍中的劉隗密議。在二人的策劃之下，司馬睿製定了一係列限製大族勢力、加強皇權的所謂“刻碎之政”。為此，王導借褒獎主張“寧使網漏吞舟”，不“以察察為政”的吳郡士族顧和的舉動，表明了自己與司馬睿截然相反的放縱士族政策38
；王敦則直接上疏誇耀他們弟兄的開國之功，為王導在朝內所受的冷遇鳴不平，並發泄了對司馬睿的強烈不滿。他還威脅說，自己可能要采取適當的行動39
。
儘管王敦自恃手握強兵，常有廢立之心40
，但他之所以遲遲不敢行動，是忌憚另外兩位強藩：梁州刺史周訪和豫州刺史祖逖。二人的存在使王敦如芒在背，始終不敢有叛逆之舉41
。太興三年（320年）八月，周訪病逝。王敦聞訊，如去心病，開始與親信沈充、錢鳳等積極謀劃起兵部署。7
與此同時，司馬睿一麵繼續排斥王導，削弱他的實際權力；一麵努力布置對王敦的防範。太興三年（320年）年底，他拒絕王敦以沈充為湘州刺史的請求，派譙王司馬承出鎮湘州，以牽製王敦。此外，他還采納刁協的建議，於太興四年（321年）五月下詔調發淪落到揚州地區大族家為奴或者為客的北方平民，免除其奴客身份，編入兵籍，由司馬睿的親信劉隗、戴淵統領。為保證詔令的順利執行，司馬睿頒布了給客製度（參見“為政舉措”目錄）。通過以上措施，他獲得了大量兵員，同時觸怒了利益受損的大族，這為後來王敦叛亂時他們的默許埋下了伏筆。7
太興四年（321年）七月，司馬睿以防範北方勢力為由，以戴淵為司州刺史，鎮合肥；劉隗為青州刺史，鎮淮陰。這是對防範王敦的又一軍事部署。其中戴淵奉命都督司兗豫並雍冀六州諸軍事，管轄祖逖的豫州7
。祖逖認為戴淵雖有才望，卻無遠見卓識，而且自己辛苦收複河南，卻不得朝廷信任，心中甚為不快。不久，祖逖又聽聞王敦跋扈，朝廷內部矛盾日益尖銳，擔心內亂爆發，北伐難成，以致憂憤成疾，不久後便逝世42
。
祖逖死後，再無顧忌的王敦於永昌元年（322年）正月，以誅劉隗為名，從武昌起兵向建鄴進攻。在王敦為劉隗開列的大量罪狀中，他譴責了劉隗取奴為兵的舉動，以求爭取大族支持。同時，王敦的心腹沈充從吳興起兵進行響應。7
三月，王敦帶兵行至蕪湖，再度上書司馬睿，要求懲辦刁協。司馬睿一麵命令劉隗、戴淵回師保衛建鄴，一麵下詔討伐王敦。7