將閭等三人也是胡亥的兄弟，最終也被逼自儘。他們三個人比其他兄弟都沉穩，胡亥找不出什麼罪名陷害，就關在了宮內。等其他許多的兄弟被殺後，趙高派人逼他們自儘，將閭他們對來人說：“宮廷中的禮節，我們沒有任何過錯。朝廷規定的禮製，我們也沒有違背，聽命應對，我們更沒有一點過失，為什麼說我們不是國家忠臣，卻要我們自裁？?”來人答道：“我不知道你們為什麼被定罪處死，我隻是奉命行事。”將閭三人相對而泣，最後引劍自刎。?在胡亥的眾兄弟當中，死得名聲好一點的是公子高。他眼看著兄弟姐妹們一個接一個被胡亥迫害致死，知道自己也難逃厄運。但逃走又會連累家人，於是下決心用自己的一死來保全家人的安全。他上書給胡亥，說願意在驪山為父親殉葬。胡亥很高興，又賜給他十萬錢。?陷害大臣：李斯除了兄弟姐妹，胡亥對其他不聽話的文武大臣也不放過。
首先迫害的是蒙恬兄弟倆，開始胡亥想繼續用他們兄弟倆，但趙高害怕他們對自己構成威脅，就向胡亥造謠說，秦始皇原來曾想立胡亥做太子，但蒙恬的兄弟蒙毅極力阻止，秦始皇這才打消了立他做太子的念頭。胡亥卻信以為真，不但沒有釋放蒙恬，還將蒙毅也囚禁在代郡（河北省蔚縣東北）的監獄中。後來，胡亥派使者逼蒙毅自儘，然後又派人到陽周的監獄中逼蒙恬自殺，蒙恬開始不肯，聲辯說要見胡亥，請他收回詔命，使者不許，蒙恬見生還無望，隻得服毒自儘。對其他的大臣，胡亥在趙高的唆使下，也大開殺戒。右丞相馮去疾和將軍馮劫為免遭羞辱而死，選擇了自儘。在殺死大臣的同時，趙高將自己的親信一個個安插進去，他的兄弟趙成做了中車府令，他的女婿做了都城鹹陽的縣令，都是要職，其他朝中的要職也遍布趙高的黨羽。
胡亥隻知道自己享樂，對趙高的這些陰謀動作毫無防備，最終死在了趙高之手。湖南益陽兔子山遺址出土秦二世詔書木牘?殺了許多朝中的大臣，趙高還不滿足，又尋找機會唆使胡亥對地方官吏也下毒手。
四處巡遊在胡亥即位的第二年，即公元前209年年初，胡亥自稱“朕年少，初即位，黔首未集附”，於是效法自己的父親秦始皇，也巡遊天下。南到會稽（浙江紹興），北到碣石（河北昌黎北），最後從遼東（遼寧遼陽）返回鹹陽。?在巡遊途中，趙高陰險地對胡亥說：“陛下這次巡遊天下，應該趁機樹立自己的威信，把那些不聽從的官吏誅殺，這樣您才能有至高無上的威信。?”
胡亥不問青紅皂白，就連連下令誅殺異己，結果弄得大臣們惶恐不安。趙高實際上把年少的胡亥當成了擴張自己權勢的工具。胡亥坐上帝王寶座之後，一心想享樂一生，有一次他對趙高說：“人這一生就如白駒過隙，做了皇帝，我想儘心享樂，愛卿你看呢？”這正合趙高心意，從此討好胡亥享樂，自己更大膽地專權。
有了趙高的支持胡亥還不放心，又向李斯詢問如何才能長久地享樂下去。他對李斯說：“我聽韓非說過，堯治理天下的時候，房子是茅草做的，飯是野菜做的湯，冬天裹鹿皮禦寒，夏天就穿麻衣。到了大禹治水時，奔波東西，勞累得以致大腿掉肉，小腿脫毛，最後客死異鄉。做帝王如果都是這樣，難道是他們的初衷嗎？貧寒的生活大概是那些窮酸的書生們提倡的吧，不是帝王這些賢者所希望的。既然有了天下，那就要拿天下的東西來滿足自己的欲望，這才叫富有天下嘛！自己沒有一點好處，怎麼能有心思治理好天下呢？我就是想這樣永遠享樂天下，愛卿你看有什麼良策？”
李斯惟恐胡亥聽從趙高的話，自己失寵，於是寫了一篇文章向胡亥獻出了獨斷專權、酷法治民的治國方法。即用督察與治罪的方式來鞏固中央集權，鎮壓百姓的反抗與違法。李斯的策略代表了他的法律觀念，後來秦朝的滅亡宣告這種法家思想的曆史性破產。對於李斯這個原來的盟友，趙高也沒有放過，借胡亥之手除掉了這個對手。
趙高設計使胡亥對李斯不滿，然後又找機會向胡亥誣陷了李斯三個罪名：一是李斯原來參與了擁立胡亥即位，但後來總抱怨自己不受重用，想和胡亥分土做王。二是李斯的兒子李由做三川郡守，而陳勝作亂經過三川郡時，李由卻不積極鎮壓，因為他和陳勝是鄰縣的同鄉。?聽說李斯和陳勝他們也通過訊息。三是李斯作為丞相，權利過大，超過了皇帝，但還不滿足，似乎有異心。
《趙正書》中李斯答始皇語（一說為改竄李斯獄中上二世書）?胡亥聽了趙高的話，想抓李斯，但又沒有真憑實據，就先派人監視李斯。?李斯聽到消息，就上書揭發趙高的劣跡。?胡亥卻不肯相信，反而將書信給趙高看。?趙高知道和李斯是你死我活的鬥爭，就進一步地羅織罪名誣陷李斯。胡亥將李斯抓捕，交給趙高負責審理。
趙高自然不肯放過這個難得的機會，對李斯用儘了酷刑，逼李斯認罪。李斯無法忍受酷刑折磨，隻得屈打成招。趙高拿著李斯的供詞上報胡亥。
最後，李斯在公元前208年，即胡亥即位的第二年，被處以極刑：先是黥麵（即在臉上刺字，是秦朝的一種侮辱刑），然後劓（即割鼻子，也是秦的一種酷刑），砍斷左右趾（即砍掉左右腳），又腰斬（攔腰斬斷），最後是醢（音海，即剁成肉醬），這在當時是最為殘忍的一種處死方式，叫做“具五刑”，即用五種刑罰處死。
李斯的一家也同時被殺。趙高後來也為自己的殘忍付出了代價：兩年後被子嬰誅殺。
胡亥他繼續大量征發全國的農夫修造阿房宮和驪山墓地，調發五萬士卒來京城鹹陽守衛，同時讓各地向鹹陽供給糧草，而且禁止運糧草的人在路上吃鹹陽周圍三百裡以內的糧食，必須自己帶糧食。?除了常年的無償勞役外，農民的賦稅負擔也日益加重，最終導致了陳勝吳廣起義的爆發。
大澤鄉起義沉重打擊了秦朝政權，揭開了秦末農民大起義的序幕，是中國曆史上第一次大規模的平民起義。
秦二世元年秋，秦朝廷征發閭左貧民屯戍漁陽，陳勝、吳廣等900餘名戍卒被征發前往漁陽戍邊，?途中在蘄縣大澤鄉為大雨所阻，不能如期到達目的地，根據秦朝法律，過期要斬首。?情急之下，陳勝吳廣領導戍卒，殺死押解戍卒的將尉，發動兵變，口號是“王侯將相，寧有種乎”。
起義軍推舉陳勝為將軍，吳廣為都尉，連克大澤鄉和蘄縣，並在陳縣建立張楚政權，各地紛紛響應。大澤鄉起義因為陳勝得勢後驕傲，加上秦將章邯率秦軍鎮壓而失利。但二世胡亥根本不相信，隻喜歡聽天下太平的好話。在一次討論是不是發兵平定起義時，胡亥竟然不同意有“反叛”的事，發兵當然也就沒什麼必要了。
叔孫通了解胡亥，便說：“他們說的天下反叛根本就不對，先皇早已經拆毀了城牆，熔鑄了天下兵器，有您明主坐堂，有嚴明法令行於天下，國家安定，人民富足，誰還會造反呢？現在陳勝這些人隻不過是幾個盜賊而已，地方官正在積極追捕，請陛下儘管放心就是了。”
胡亥聽了，滿心歡喜，直誇叔孫通說得好，然後他又問其他人，有的說陳勝是“盜賊”，有的則說是“造反”。說“盜賊”的沒有事，說“造反”的就治罪，因為說“造反”等於說天下大亂。
治罪的罪名是“非所宜言”罪，就是說了不應該說的話，這種罪名是一種典型的封建專製刑法，秦朝後來雖然滅亡了，但後來的很多朝代都繼續沿用了這種罪名來維護君主專製製度。