廢黜太子
劉祜的閻皇後多年不育，由於此前劉祜已立宮人李氏所生之子劉保為太子。李氏在此以前已被閻皇後鴆殺。閻皇後怕太子即位以後會追究殺母之仇，處心積慮地要將劉保除去。王聖與女兒王永因與太子劉保的乳母王男、廚監邴吉發生爭吵而將其置於死地，劉保思念王男，多次歎息。
而閻皇後又與中常侍樊豐串通一氣，向劉祜進讒言，說劉保行為過惡，不宜處太子之位。劉祜寵愛閻皇後，於是有了廢立之心。而王聖因害死了劉保的乳母王男，擔心日後被劉保報複，於是也幫著閻皇後構陷太子劉保。太子的廢立要經大臣們討論，大將軍耿寶秉承閻皇後意旨，力主廢黜劉保。太常桓焉、廷尉張皓則反駁說：“人生年未滿十五，過惡尚未及身，望陛下為太子選德行高操的師傅，輔導以禮義，自然行為有方。”
隻是劉祜並不覺悟，於延光三年(公元124年)廢黜了太子劉保，改封為濟陰王。這時期官僚集團與宦官的矛盾日益尖銳，以楊震為代表的朝臣多次上疏要求劉祜約束和懲戒飛揚跋扈的宦官，但劉祜總是置之不理。而被揭發的宦官們則乘機誣告，最終楊震被迫自殺。
南遊駕崩
延光四年（公元125年），劉祜攜同閻皇後和貴戚南下遊玩，三月庚申，行抵宛城，忽然得病，身體時冷時熱，病勢沉重，隻好下令回京。三月時到達葉縣（今河南省葉縣南），這時已呈彌留狀態。他想囑咐後事，已經說不出話來，隻能睜眼盯視著皇後，慢慢死於車中，終年三十二歲。皇後不敢對外宣布安帝駕崩的消息，所在上食、問起居與往常一樣。
庚午日回到宮中。辛未晚上才發喪。當年葬於恭陵，廟號恭宗，諡號孝安皇帝。初平元年（公元190年）有司奏請劉祜無功德，不宜稱宗，請撤除尊號。漢獻帝詔令說：“可以”。[
為政舉措
政治上
選拔人才永寧元年（公元121年）夏四月，劉祜令百官推舉有道之士。延光元年（公元122年）八月己亥，劉祜詔三公、中二千石的高等官員，推舉刺史、二千石、令、長、相，從事一年以上至十歲，清白愛利、能賴身率下、防奸理煩、有益於人的人，無拘官簿。刺史舉所部，郡國太守、相舉墨綬，隱親悉心，勿取浮華。
廢除連坐
東漢時期，政府規定，官員如犯了貪汙罪，就會連累兒子一起坐牢。“清河相叔孫光坐臧抵罪，遂增禁錮二世”。這種連坐政策雖然也打擊了當時的官場腐敗，但也使無辜者受到牽連，很不通情理。於是，到了劉祜建光元年(公元121年)，“居延都尉範複犯臧罪，朝廷欲依光比”。
這時，新上任的太尉劉愷認為：“春秋之義，善善及子孫，惡惡止其身，所以進人於善也。”呼籲政策“人性化”一些，這贏得了其他官員的讚同，一起說服朝廷廢除了貪汙官員父子連坐的“非人性化”慣例。
戮辱名賢
永寧二年（公元121年）鄧太後駕崩後，劉祜便逼迫蔡倫到廷尉問罪，蔡倫恥於受辱，便服毒自儘。不久，有宮人誣陷鄧騭已故的弟弟鄧悝、鄧弘、鄧閶與尚書鄧訪想要廢掉安帝而另立平原王劉翼，劉祜聽聞後大怒，下令有關部門劾奏鄧悝等大逆無道，於是將西平侯鄧廣德、葉侯鄧廣宗、西華侯鄧忠、陽安侯鄧珍、都鄉侯鄧甫德都廢為庶人。鄧騭也遭免職，被遣還回封國。
宗族都免官歸鄉，沒收鄧騭等人的資財田宅，將鄧訪及其家屬都流放到邊郡。由於郡縣承旨逼迫，鄧廣宗和鄧忠都自殺。五月，鄧騭與鄧鳳都絕食而死。鄧騭的堂弟河南尹鄧豹、度遼將軍舞陽侯鄧遵、將作大匠鄧暢都自殺，隻有鄧廣德兄弟因是閻皇後親屬才得以留在京師。
延光三年（公元124年），劉祜東巡泰山期間，太尉楊震稽查到宦官樊豐等人競相修建宅第，便寫奏書上奏劉祜。樊豐等人聽說後惶恐萬分，便誣陷楊震心懷怨恨。劉祜回宮後，便派人收回楊震的太尉印綬。樊豐還是恨他，又請大將軍耿寶上奏說楊震不服罪，劉祜便下令將楊震譴送原籍。
楊震說：“我蒙聖恩居位，痛恨奸臣狡猾而不能誅殺，惡嬖女傾亂而不能禁止，還有什麼麵目見天下人呢？”於是服毒自儘。
經濟
建光元年（公元121年）冬十一月，郡國三十五地震，劉祜便下詔讓三公以下的臣子，各上書自陳得失，並派光祿大夫外出巡視，賜死者家屬錢，一人兩千，免除當年的田租，其中受災嚴重的地區，同時免除口賦。
軍事屯兵
西域元初六年（公元119年）鄧太後派兵恢複了東漢對西域的羈縻統治，然而劉祜親政後，延光二年（公元123年）北匈奴與西域的車師國聯合入侵河西，朝臣有人建議再度關閉玉門關放棄西域，而敦煌太守張璫與廷尉陳忠則主張增兵維持對西域的統治，最終劉祜采納敦煌太守張璫與廷尉陳忠的建議，任命班勇為西域長史，率刑士五百人，駐紮於西域柳中。
班勇到達西域後，攻克了車師國。討伐東夷元初五年（公元118年），高句麗與濊貊寇玄菟郡，攻華麗城。建光元年（公元121年）春，幽州刺史馮煥、玄菟太守姚光等，率兵出塞討擊，捕殺了濊貊統帥，獲兵馬財物。高句麗太祖王便遣使詐降，姚光等人誤信，高句麗便暗中派三千人攻玄菟、遼東，焚燒城郭，殺傷二千餘人。
劉祜便派三千餘騎兵營救，到達時而濊貊人已退去。同年秋，高宮又率領馬韓、濊貊數千騎圍玄菟。夫餘王遣子尉仇台率二萬餘人，與東漢州郡合力將其討破，斬首五百餘級。
鮮卑反叛
元初六年（公元119年）度遼將軍鄧遵出塞攻破鮮卑，於是遼西鮮卑首領烏倫、其至鞬率眾歸降。鄧太後駕崩後，劉祜逼死了度遼將軍鄧遵，於是其至鞬趁機再度反叛，於建光元年（公元121年）侵犯居庸關，殺死雲中太守成嚴與功曹楊穆，繼而在馬城包圍了護烏桓校尉徐常。新一任度遼將軍耿夔和幽州刺史在夜間衝破了鮮卑包圍圈，解救了護烏桓校尉。然而鮮卑殺害了多個郡太守，意誌轉盛，控弦數萬騎。於延光元年（公元122年）冬，再度寇略雁門、定襄，進攻太原，掠殺百姓。
外交采取
懷柔政策，使高句麗臣服建光元年（公元121年）年底，高句麗太祖王高宮駕崩，他的兒子“遂成”即位。姚光上奏應趁機發兵攻打，而尚書陳忠卻認為這是不義之舉，應當遣使吊問，並譴責他們之前的罪過，赦免他們而不進行誅殺，招致他們以後從善。劉祜采納了陳忠的建議，並予以實行，高句麗從此臣服，並於次年（公元122年），高句麗王遂成便歸還了漢朝百姓，並到玄菟郡投降。
劉祜便下詔說：“遂成等人，凶暴忤逆無狀，應當剁成肉醬，昭示於百姓，幸虧遇上赦令，遂成乞罪請求投降。鮮卑、濊貊連年寇邊，驅使劫掠百姓，動以千數，而裁送數十百人，沒有歸化之心。從今以後，不與縣官戰鬥而主動歸附送還生口的人，都給與贖金，每人四十匹縑。