孫休是吳大帝孫權的六子。母王夫人。
嘉禾四年（公元235年），王夫人生下孫休。
赤烏十年（公元247年），孫休十三歲時，跟從中書郎謝慈、郎中盛衝學習。
赤烏末年（公元250年），孫權為孫休聘娶朱據之女為妃。
太元元年（公元252年）正月，被封為琅琊王，居住虎林。四月，孫權去世，孫休的異母弟孫亮繼承皇位，太傅諸葛恪主掌朝政，諸葛恪不願諸王居住在長江邊沿戰略要地，將孫休遷往丹陽郡。孫休與當地太守李衡不睦。李衡多次以法律侵擾孫休，孫休上奏書請求遷往他郡，於是朝廷下詔讓孫休夫婦遷至會稽。
孫休在會稽郡居住六年，好善慕名。與會稽太守濮陽興和左右將督張布交結深厚。又曾經夢見自己乘龍上天，回頭看不到龍尾，醒後頗為驚奇。
即位施政
太平三年（公元258年）九月二十六日，少帝孫亮被權臣孫綝所廢，第二天，孫綝派宗正孫楷與中書郎董朝迎請孫休回京即位。孫休聽到消息起初有所疑慮，孫楷、董朝一起陳述孫綝等之所以奉迎孫休的原因，留住一天兩夜，於是出發。十月十七日，孫休一行人抵達曲阿，有老翁攔住孫休叩頭說：“事情拖久了就會發生變化，天下人都殷殷期望著您，希望陛下迅速前行。”孫休認為老者說的對，當天就趕到布塞亭。武衛將軍孫恩代行丞相事務，率領百官用皇帝的禦車在永昌亭迎駕孫休，修築宮室，用武帳圍成便殿，設置禦座。十八日，孫休到達，望見便殿就停了下來，讓孫楷先見孫恩。孫楷回返，孫休才乘輦前行，百官再拜稱臣。孫休登升便殿，謙遜而不走上禦座，隻停息在東廂。戶曹尚書前趨到階下宣頌奏文，丞相捧上璽符。孫休再三謙讓，群臣三請。孫休說：“將相諸侯共同推戴寡人，寡人豈敢不承受璽符。”百官按等級秩序給孫休導引車駕，孫休乘上帝輦，百官陪侍，孫綝率領士卒千人在近郊迎接，下拜於路旁，孫休下車回拜。當天就登上正殿，大赦全國，改元永安，是為吳景帝，當時二十三歲。
永安元年（公元258年）十月二十一日，吳景帝孫休下詔說：“褒揚有德之士，賞賜有功之臣，此為古今通行大義。現用大將軍孫綝為丞相、荊州牧，增加食邑五個縣。武衛將軍孫恩為禦史大夫、衛將軍、中軍督，封縣侯。威遠將軍孫據為右將軍，封縣侯。偏將軍孫乾為雜號將軍，封亭侯。長水校尉張布勤勞輔導，以張布為輔義將軍，封永康侯。董朝親自迎駕，封為鄉侯。”又下詔說：“丹楊太守李衡，因為過去與我有怨，自己綁縛到有關衙門。古人射鉤斬袂不記前仇，在誰手下為誰效力，故此送李衡回到原郡，不要讓他自我心存疑懼。”二十八日，封異母兄孫和之子孫皓為烏程侯，孫皓弟弟孫德為錢塘侯，孫謙為永安侯。
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群臣上奏請求立後、太子。景帝下詔說：“朕以不德，繼承偉業，在位時間還短，未廣施恩德。追加後妃和嗣君的名位，不是要緊的事。”有關官員繼續請求，景帝謙虛沒有答應。
誅殺權臣
永安元年（公元258年）十一月三日，大風反複吹刮，迷霧連日不散。孫綝一家五侯都掌領禁衛軍，權力震懾人主，這是東吳自開朝以來沒有的。他有所陳述表請，景帝隻得恭敬對待，不敢有違，於是孫綝更加驕橫放肆。景帝下詔說：“大將軍忠誠發自內心，首建大計來安定國家，朝廷內外文武百官，一致讚同他的建議，一同有功勞。從前霍光定計，百官同心，也未超過今天的情形。及時按照前些天與大將軍商議定下的參加告廟儀式的人員名單，依照舊例應該加進爵位者，都要儘快辦理。”七日，又下詔說：“大將軍執掌朝廷內外諸多軍務，事情頭緒繁多，現加授衛將軍禦史大夫孫恩為侍中，與大將軍分擔省察各種事務。”二十一日，又下詔說：“各低級政府官員家庭中有五人的，其中三人在為國家作事，父兄在都城，子弟供職郡縣官吏，既交納了規定的稅糧，軍隊出征又要跟著去，以至於家中無人經營家計，朕對這種情況甚為憐憫。那些家有五人，其中有三人為國家作事的，聽任該家的父兄決定留下哪一個，讓他留下一人在家，免除他家應交的糧米，軍隊出征時不必跟著去。”又說：“各位將領官吏凡在永昌亭迎駕陪侍的都官升一級。”
孫綝一次用酒宴請左將軍張布，喝到儘興時，孫綝口出怨言道：“當初廢黜少帝時，不少人勸我應該自己即為稱帝。我認為當今陛下賢明，所以把他迎立他為天子。皇帝沒有我就不可能即位，但陛下隻是把我當作一般的臣子來對待而已，看來我必須要再次改變計劃了。”
張布遂將這件事情告訴景帝，景帝怕孫綝會作亂犯上，於是對其多次給予賞賜，又與張布和丁奉秘密商議，決定在臘祭之日設宴來誅殺孫綝。十二月八日舉行臘祭，孫綝因為此前聽到一些風聲，遂以身體不適為由拒絕出席。孫休派出使者十餘人去請他赴宴，孫綝無法在推脫，隻得前往。行前孫綝與家中約定，在宴會過程中，家人可在府內放火，他就以這個借口伺機返回。後來，孫綝見府中火起，於是向孫休請求返回，孫休不準許。孫綝準備強行離席，丁奉、張布此時示意左右將孫綝捆綁起來。
孫綝方才醒悟，於是跪下叩首道：“臣願意被流放到交州贖罪。”被景帝反問道：“卿當初為何不流放滕胤、呂據，而卻將他們誅殺？”孫綝再次請求道：“臣願意受罰淪為官奴。”景帝又問道：“為什麼當初不讓滕胤、呂據成為官奴？”遂下令將孫綝斬首示眾，且宣布曾與孫綝同謀作亂者一概予以赦免，於是孫綝部眾放下兵器請降者多達五千人。
九日，下詔說因為左將軍討伐奸臣，故加授張布為中軍督，封張布的弟弟張惇為都亭侯，授給親兵三百，張惇的弟弟張恂被任命為校尉。孫休認為與孫峻、孫綝同族是恥辱，特地從宗族中取消了他們的名字，將他們稱作“故峻、故綝”。又下詔說：“諸葛恪、滕胤與呂據原來是無罪，而是受到孫峻與孫綝兄弟所殘害，我為此感到痛心，希望都能為他們改葬，並加以祭祀。因為他們而牽連被流放者，都可以回來。”5
教育興國
吳景帝下詔說：“古人創建國家，教育學習放在首要地位，以此導引民俗風情陶冶人物品性，為時代培養人才。自建興年間以來，時事多變，官吏百姓多著重於眼前利益的事情，拋棄本業，專近末業，不遵循古人的道義。社會所崇尚的思想不敦厚，則傷風敗俗。必須根據古製來設置學官，立五經博士，考核錄選應選的人才，給予他們優惠和俸祿，招收現有官吏之中以及軍隊將領官吏的子弟中有誌向學之人，讓他們各就學業。一年後考試，分出品第高下，賞賜祿位。使其他見到這些情況的人樂於趨向這種榮耀，聽到這些情況的人羨慕取得這種聲名。以便敦促王道教化，發揚純美風俗。”
永安二年（公元259年）正月，雷震電閃。三月，完備九卿官製，詔書說：“朕以無德之人，委身王公之上，心中日夜不安，忘食廢寢。現在打算停息戰事，昌明文教，以推崇宏盛的教化。推行仁政之道，應當從士民心中向往的事情著手，就必須加強農桑生產。《管子》有言：‘倉廩實，知禮節；衣食足，知榮辱。’一夫不耕，就有人挨餓；一婦不織，就有人受寒；饑寒交迫而老百姓不為非作歹，從來沒有這種情況。自近年以來，州郡官民及各軍隊士卒，大多離棄農桑本業，都駕船長江之上，上下來往做買賣，良田逐漸荒蕪，所收糧食日益減少，要想求得國家完全安定，這種狀況怎麼可能呢？也是因為租稅過重，農人所收甚少，才使情況變成這樣吧！現在準備廣泛發展農業，減輕百姓賦稅，根據勞力強弱來征收田地課稅，務必使農民負擔均勻，使國家和個人分利得當，讓家家戶戶自給自足，能供養全家老小，那麼百姓就會愛惜身家性命，不去觸法犯令，然後刑罰可以做到不施或少用，風俗可以整頓。憑著全體官員的忠正賢明，如果能儘心於當前急務，雖然遠古時代隆盛的教化，一時還不能達到，但漢文帝時期的升平景象，也許能夠實現。實現這種治世，則君臣都能享受光榮，不能實現則遭致損失淩辱，怎能從容地得過且過呢？眾位公卿尚書，可以共同商議計劃，務必選取利便完善的措施。農桑大忙季節已到，千萬不能誤過農時。事情決定後當即施行，這才符合朕的心意啊！”7
永安三年（公元260年）三月，西陵傳說出現紅烏鴉。秋，采納都尉嚴密的建議，修築浦裡塘。會稽郡謠傳會稽王孫亮將回朝作天子，而孫亮的宮人誣告孫亮讓巫師祈禱祖祠，禱詞有凶惡言辭。當地官員將此事報告孫休，孫亮被貶為侯官侯，被遣送到新封地。半路上孫亮自殺，也有說孫亮是被鴆殺，8
護送他的人都被判罪處死。孫休分拆會稽南部置建安郡，分宜都郡設建平郡。
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永安四年（公元261年）五月，大雨，河流湖泊和泉水湧溢。秋八月，孫休派光祿大夫周奕、石偉巡察各地民情風俗，檢察各處將領官吏的清濁、百姓的疾苦，並下升進和退貶官員的詔書。九月，布山傳言白龍出現。當年，安吳的百姓陳焦死後被埋，六天後又複活，自己從土裡爬起來。