黃初二年（公元221年）四月，劉備稱帝，國號漢，史稱蜀漢。同年，孫權自公安遷都鄂州，改鄂州為武昌，並隨即修築武昌城。
曹丕稱帝後，孫權便遣使請求成為魏的藩屬，並將降將於禁等送回北方。十一月，曹丕賜給孫權九錫，冊封其為吳王、大將軍、領荊州牧，節督荊、揚、交三州諸軍事。
同年，劉備興兵問罪，討伐孫權。孫權果斷任命陸遜為大都督，迎擊劉備，於次年的彝陵之戰中大破蜀軍，劉備逃回白帝城。此戰穩固了吳國統治下的荊州疆土。
受封吳王
黃武元年（公元222年），曹丕發覺孫權並非真心歸附，便舉兵伐吳，三路出師。魏軍東路由曹休、張遼、臧霸出兵洞口，中路由曹仁出兵濡須塢，西路由曹真、夏侯尚、張合、徐晃率軍圍攻南郡。在東路，吳軍作戰不利；
在西路，雙方互有勝負；在中路，因吳將朱桓重創曹仁軍，扭轉了整個戰局，西路的朱然及時除掉了內應姚泰，固守江陵，孫權又派諸葛瑾率軍前來支援。魏軍戰果不如預期，隻得於次年全麵引退。同年十二月，孫權派太中大夫鄭泉前往白帝城拜謁劉備，蜀、吳兩國重新通好。但孫權與曹丕之間仍有使節往來，至次年正式斷絕關係。
黃武二年（公元223年）四月，劉備病逝。之前，戲口守將晉宗殺死將軍王直，率部下投降曹魏，被任命為蘄春太守，屢次侵犯吳國邊境。六月，孫權命將軍賀齊等襲取蘄春，活捉晉宗。同年十一月，蜀漢派中郎將鄧芝來訪。次年夏，孫權派輔義中郎將張溫訪問蜀漢。
黃武四年（公元225年）十二月，鄱陽人彭綺率軍反叛，攻陷周圍數縣，擁眾數萬。同年，曹丕率軍至廣陵，孫權嚴設固守。此時大寒，河麵結凍，曹丕撤歸。
黃武五年（公元226年）七月，孫權聽聞曹丕病逝，乘機攻江夏，不克而還。同年，交趾太守士燮去世，孫權分交州（治今越南北寧）置廣州，分交趾（今越南河內東）、九真（今越南清化西北）、日南（今越南美麗）三郡為交州，以戴良為刺史；
以蒼梧（今廣西梧州）、南海（今廣東廣州）、鬱林（今廣西桂平西）、合浦（今廣西合浦東北）為廣州，任命原交州刺史呂岱為刺史，士燮之子士徽起兵，自稱交趾太守。但不久後即被呂岱誘斬。其後，孫權又將交州、廣州合為交州。
黃武六年（公元227年）正月，吳國諸將平定彭綺叛亂。
黃武七年（公元228年）八月，“石亭之戰”爆發，孫權命大都督陸遜督率諸將大敗曹休。
登基為帝
黃龍元年（公元229年），孫權於武昌（今湖北鄂城）登基為帝，建國號為吳，孫吳王朝正式建立。六月，與前來祝賀孫權登基的蜀漢使者陳震商議平分曹魏九州，並製定盟書。九月，孫權下詔遷都建業，並命上大將軍陸遜輔佐太子孫登董督軍國事務，駐守武昌。
黃龍三年（公元231年），孫權派太常潘濬率軍五萬，以討伐叛亂的五溪蠻夷。
嘉禾元年（公元232年），孫權派遣將軍周賀等航海到遼東。
割據遼東的公孫淵自從黃武七年（公元228年）廢叔繼位後，便多次與孫權來往。嘉禾二年（公元233年），公孫淵遣使向孫吳稱臣，企圖以孫吳為外應以叛魏。孫權打算冊封公孫淵為燕王，遭到顧雍、張昭等群臣反對，但孫權仍然派張彌、許晏等人攜金玉珍寶立公孫淵為燕王。
公孫淵沒想到孫權會如此看重自己，但認為孫吳遠而曹魏近，害怕曹魏討伐，又垂涎孫吳送來的珍寶，於是誘斬吳使，並將其首級獻給魏明帝曹叡。孫權忿恨公孫淵巧詐反複，打算親自率軍前往征討，後聽從朝臣勸諫，才未出征。
嘉禾三年（公元234年），孫權親征合肥新城，後來得知魏明帝曹叡親自率大軍來救，於是撤軍。
赤烏三年（公元241年），孫權派衛將軍全琮攻淮南、威北將軍諸葛恪攻六安。全琮與魏將王淩在芍陂交戰，不利而還。同時，車騎將軍朱然圍攻樊城。同年五月，太子孫登去世。
兩宮之爭
在長子孫登逝世後，孫權的三子孫和被立為太子。自赤烏五年（公元242年）起，孫和及魯王孫霸之間因儲君問題產生了極大矛盾。朝中大臣亦分為兩派，分彆支持太子和魯王。其中，陸遜、顧譚、吾粲、朱據、諸葛恪等都支持太子，而步騭、呂岱、全琮、呂據和孫弘等都支持魯王。
赤烏十三年（公元250年），孫權廢孫和，賜死孫霸，並於同年十一月改立孫亮為太子。十二月，孫權派將軍戴烈、陸凱率軍前往南郡抵抗王昶。
去世
太元元年（公元251年）冬十一月，孫權在到南郊祭祀天地後便得了風疾，當年十二月，孫權急召大將軍諸葛恪入朝，委托後事。
神鳳元年（公元252年）夏四月，孫權在內殿駕崩，終年七十一歲，在位二十四年。諡號大皇帝，廟號太祖。葬於蔣陵。孫權是三國時代統治者中最長壽者。
在位年號：黃武（公元222年－公元229年）、黃龍（公元229年－公元231年）、嘉禾（公元232年－公元238年）赤烏（公元238年－公元251年）、太元（公元251年－公元252年）、神鳳（公元252年）。
藝術造詣
孫權善書法，據《書史會要》《書小史》等記載，孫權擅長行書、草書、隸書。唐代張懷瓘在《書估》中列其書法為第三等，評為“奇材見拔，絕世難求”。孫權與其子孫休（吳景帝）、其孫孫皓（吳末帝）的書法一並知名。南齊時，大臣王僧虔將三人書法獻給齊高帝蕭道成。明人楊慎《法貼神品目》載有吳大帝黃武二年刻字，位於杭州粟山。
主要影響
政治
在開展軍事、外交活動和擴大地盤的同時，孫權注重發展生產、富國強兵。他接替其兄主事不久，即開始推行屯田。東吳屯田分軍屯和民屯，設典農校尉、典農都尉、屯田都尉等職官管理，屯田兵且耕且戰，屯田戶隻須種田，免除民役。屯田地區分布很廣，屯田的軍民多少不等，皖城的屯田基地有屯兵數千家，而毗陵的屯田民則有男女數萬口。東吳屯田的規模可觀，且多用牛耕，耕作技術也較先進。
海昌縣（今浙江海寧）是孫吳早期唯一的屯田縣，由陸遜為屯田都尉。
黃武五年（公元226年），陸遜以所在少穀為由，上表請令諸將增廣農田、拓開屯田，孫權同意擴大屯田麵積，並將駕車的牛改作耕牛，親自耕田，鼓勵將吏屯墾。
孫權也注意興修水利，他於黃龍二年（公元230年）築東興堤，以遏巢湖水。赤烏八年（公元245年）八月，孫權派校尉陳勳開鑿句容城中路運河，建造糧倉。又於赤烏十三年（公元250年）作堂邑塗塘（即今江蘇六合縣互梁堰），此外，還開鑿了幾條運河，這些運河既是內河航道，又有灌溉作用。
為了恢複和發展生產，孫權多次寬賦息調，奪取荊州後正逢時疫，免除了荊州農民的租稅，並下令諸將要居安思危，加強武備，崇尚節儉，要求放寬催收農夫所欠租稅。赤烏三年（公元241年），嚴禁官吏以勞逸為由乾擾農事。太元元年（公元250年），下詔減省徭役、征賦，革除民弊。
孫權為人節儉。雖然稱帝遷都建業，不建新宮殿因陋就簡沿用舊將軍府寺為宮，至赤烏十年（公元247年）腐朽損壞後仍僅以武昌宮加以重建，可見其愛惜民力。
孫吳都城建業（今江蘇南京）原名秣陵，最初是一小縣，因孫權定都於此並開鑿運河而成為一流都市，後成為六朝的文化中心。